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09 Marzo 2020

Inteligencia artificial, aliado contra la farmacorresistencia

El desarrollo de esta herramienta tecnológica muestra positivos resultados, elevando la esperanza de encontrar nuevos antibióticos frente a la amenaza de las bacterias multirresistentes.

En 1968 se estrenó “2001: odisea del espacio”, película dirigida por Stanley Kubrick, uno de los cineastas más talentosos del siglo XX. Es uno de aquellos filmes considerado de “culto” por los fanáticos del séptimo arte, debido a su inmenso impacto en el género de la ciencia-ficción.

La obra no solo destacó por su innovador montaje, sino que también se aventuró a mostrar una serie de adelantos tecnológicos, muchos de los cuales se convirtieron en realidad, en el marco de una envolvente trama que relató el viaje de un grupo de astronautas rumbo a Júpiter para descubrir el origen de la humanidad, liderados por una supercomputadora llamada HAL 9000. La misión fue un fracaso, pero más allá de ese detalle argumental, nada menor por cierto, “2001” fue un éxito y estimuló la imaginación de millones de personas.

52 años más tarde comienza a escribir su propia historia un antibiótico denominado halicina, un potente fármaco experimental cuyo nombre busca recordar el sistema ficticio de inteligencia artificial (IA) que Kubrick presenta en “Odisea del espacio”. Así lo quisieron científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) quienes, apoyados en esta moderna herramienta, lograron identificar una molécula capaz de destruir a varias de las bacterias causantes de las enfermedades más agresivas del mundo. 

Es la primera vez que se encuentra un antibiótico utilizando esta técnica y constituye un importante salto en la batalla contra la resistencia a este tipo de terapias. “Esto es absolutamente pionero”, comenta Regina Barzilay, coautora del estudio.

Los resultados del trabajo se publicaron en la revista Cell (DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.021) y se alcanzaron mediante un algoritmo de aprendizaje automatizado, que más tarde analizó alrededor de cien millones de moléculas en apenas cuatro días, disponibles en la base de datos ZINC15, una colección en línea de aproximadamente 1.500 millones de compuestos químicos.

“Nuestro objetivo era descubrir antibióticos capaces de destruir bacterias usando mecanismos diferentes a los de los fármacos existentes”, agrega la integrante del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT. Y lo consiguieron, al encontrar actividad antimicrobiana de amplio espectro en SU3327, rebautizado como halicina, un fármaco cuya estructura química es muy distinta a otros de su clase y desarrollado originalmente para tratar la diabetes, pero que se descartó antes de llegar a la práctica clínica. Sorprendentemente, tiene la capacidad de eliminar 35 tipos de bacterias potencialmente mortales.

Predicción de propiedades y funciones moleculares

En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió un informe que revelaba una grave falta de nuevas moléculas en fase experimental para combatir la creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos.

La mayoría de los fármacos que se están desarrollando son modificaciones de clases de antibióticos ya existentes que ofrecen soluciones solamente a corto plazo. Hay muy pocas opciones terapéuticas para estas infecciones, como por ejemplo la tuberculosis farmacorresistente, causante de alrededor de 250 mil fallecimientos anuales.

La OMS ha identificado 13 clases de patógenos prioritarios que son cada vez más resistentes a los antibióticos y requieren con urgencia nuevos tratamientos. En el documento se mencionan 51 nuevos antibióticos y biofármacos en desarrollo clínico, sin embargo, solo ocho de estas moléculas con potencial terapéutico han sido clasificadas como tratamientos innovadores que ofrecerán alternativas válidas al actual arsenal terapéutico.

Se describe una preocupante falta de opciones terapéuticas para Mycobacterium tuberculosis multirresistente y ultrarresistente y contra bacterias gramnegativas, entre ellas enterobacterias (como Klebsiella y Escherichia coli) y Acinetobacter, las que pueden causar infecciones de gravedad –con frecuencia mortales– especialmente peligrosas en hospitales y residencias de ancianos.

“La resistencia a los antimicrobianos es una emergencia para la salud mundial que comprometerá severamente el avance de la medicina moderna. Hay una necesidad urgente de aumentar la inversión en investigación y desarrollo, de lo contrario volveremos a los tiempos en que las personas temían contraer infecciones habituales y ponían en riesgo sus vidas si se sometían a intervenciones quirúrgicas sencillas”, advertía el doctor Tedros Adhanom Ghebreyesus, director general de la OMS.

En este complejo escenario, la IA entrega argumentos sólidos para confiar en ella. Enfoques innovadores, como la búsqueda automatizada de fármacos en bases de datos de moléculas, se han ido paulatinamente incorporando a un trabajo de varios años destinado a la predicción de propiedades y funciones moleculares mediante la quimioinformática.

Anteriormente, las moléculas se representaban como vectores que reflejaban la presencia o ausencia de ciertos grupos químicos. Sin embargo, las nuevas redes neuronales artificiales pueden aprender estas representaciones, mapeando moléculas en vectores continuos que posteriormente se utilizan para predecir sus propiedades. Para que la metodología sea exitosa, estos modelos deben combinarse con enfoques analíticos y experimentales in vivo.

“Partimos el trabajo utilizando una base de datos de 2.560 moléculas, entre las cuales 232 mostraban actividad antibiótica. Entrenamos una red neuronal profunda con la información para que esta, mediante un algoritmo, ‘aprendiera’ a correlacionar la estructura atómica y molecular con la actividad antibacteriana contra Escherichia coli, determinada en laboratorio. Luego usamos esta inteligencia artificial para explorar una base de datos de 6.111 moléculas candidatas a fármacos para humanos, en diferentes estados de investigación. Así descubrimos a SU3327, a la que llamamos halicina en recuerdo de la poderosa computadora de Odisea del espacio”, explica James J. Collins, docente del Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y principal autor del estudio.

Los científicos probaron la molécula contra docenas de cepas bacterianas aisladas de pacientes y cultivadas en el laboratorio, y descubrieron que era capaz de destruir a muchas que son resistentes al tratamiento, incluidos Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii y Mycobacterium tuberculosis. El fármaco experimental funcionó con todas las especies que probaron, con excepción del patógeno pulmonar Pseudomonas aeruginosa.

Los estudios preliminares sugieren que halicina elimina las bacterias al alterar su capacidad de mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario, entre otras funciones, para producir trifosfato de adenosina (TFA), por lo tanto, si el gradiente se descompone, las células mueren. Según los investigadores, este mecanismo impediría que las bacterias desarrollen resistencia, lo que evidencia el potencial del hallazgo.

“El algoritmo se ha usado para explorar 107 millones de compuestos de la base de datos ZINC15 y hemos descubierto 23 antibióticos potenciales inhibidores de E. coli y entre ellos dos que parecen muy prometedores contra otras bacterias (ZINC000100032716 y ZINC000225434673), los cuales ya se encuentran en fase experimental”.

Expertos aseguran que la búsqueda automatizada de fármacos y antibióticos mediante herramientas de inteligencia artificial revolucionará la biomedicina, tal como lo hizo Stanley Kubrick en la cinematografía con HAL 9000, un protagonista que, 52 años después, sigue inspirando a la ciencia.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

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