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21 Agosto 2023

Terapia biológica para la EPOC

El uso de productos biológicos, incluidos los anticuerpos monoclonales, ha revolucionado el tratamiento de muchas enfermedades humanas.


En medicina respiratoria, los anticuerpos monoclonales ya han transformado el tratamiento del asma grave. Por el contrario, ensayos previos de agentes biológicos dirigidos a la interleucina-5 han arrojado resultados relevantes, pero en su mayoría no concluyentes en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Afortunadamente, las cosas están cambiando y el manejo biológico finalmente está aquí.

Se acaban de publicar los resultados de un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase 3, de 52 semanas (el BOREAS), en el que participaron 939 individuos con EPOC y recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 por microlitro (un marcador de inflamación tipo 2). El tratamiento con dupilumab administrado por vía subcutánea una vez cada 2 semanas a una dosis de 300 mg, además del tratamiento en curso con la terapia triple inhalada (agonista β 2 de acción prolongada, un agente antimuscarínico de acción prolongada y un glucocorticoide inhalado), resultó en una menor incidencia de exacerbaciones, mejor función pulmonar y estado de salud, así como de síntomas respiratorios menos graves que placebo. Esto proporciona una clara evidencia de que la inflamación de las vías respiratorias tipo 2 está involucrada en las exacerbaciones y la limitación del flujo de aire en este subgrupo de pacientes con EPOC.

Sin embargo, varios aspectos merecen algún comentario. Primero, dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que bloquea los efectos tanto de la interleucina-13 como de la interleucina-4 al unirse a un componente del receptor α de la interleucina-4, compartido por ambas citocinas, mientras que los ensayos anteriores se dirigían a la vía de la interleucina-5 con mepolizumab o benralizumab. La inhibición más amplia de la inflamación tipo 2 lograda con dupilumab versus mepolizumab o benralizumab, junto con un efecto posiblemente mayor sobre la mucosidad de las vías respiratorias y el músculo liso de las vías respiratorias, puede explicar la eficacia observada.

En segundo lugar, se estudió un subgrupo cuidadosamente seleccionado de pacientes con EPOC, aquellos con recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 por microlitro. Los altos niveles circulantes de eosinófilos identifican a aquellos con mayor riesgo de exacerbaciones, así como a los que tienen más probabilidades de responder a los efectos preventivos de un glucocorticoide inhalado. Por lo tanto, los resultados del ensayo BOREAS no pueden generalizarse. Se necesitan más estudios para evaluar si estos efectos clínicos también se observan con niveles más bajos de eosinófilos circulantes.

En tercer lugar, cabe destacar que estos efectos se dieron cuando se añadió dupilumab a la triple terapia inhalada, ya que reduce las exacerbaciones de la EPOC y alivia los síntomas, independientemente del nivel de eosinófilos circulantes. Así, el efecto incremental del tratamiento con dupilumab en combinación con la triple terapia inhalada cubre una importante necesidad. Sin embargo, no se sabe si hubo un impacto diferencial entre varias combinaciones de terapia triple inhaladas. Los análisis post hoc serán de interés y ayudarán a guiar futuras investigaciones para seleccionar poblaciones objetivo.

El ensayo BOREAS también plantea preguntas relevantes que requieren más investigación. El primero es el efecto potencial del tratamiento con dupilumab (en combinación con la terapia triple inhalada) sobre otros resultados importantes, como la muerte y progresión de la enfermedad. Otras investigaciones han demostrado claramente que la terapia triple reduce la mortalidad por todas las causas cuando se padecen exacerbaciones frecuentes, pero aquí no se reportan datos sobre muertes (o avance de la enfermedad); los que serían de gran relevancia clínica.

Es importante darse cuenta de que estos resultados son en una subpoblación muy específica identificada mediante un biomarcador fácil de obtener (recuento de eosinófilos en sangre). Este enfoque está totalmente en línea con la llamada estrategia de rasgos tratables, que aborda la complejidad de la EPOC en particular, y las enfermedades crónicas de las vías respiratorias en general, al enfocarse en características fenotípicas específicas (en este caso, la exacerbación de la EPOC), sobre la base de biomarcadores validados (recuento de eosinófilos) de mecanismos biológicos específicos o endotipos (inflamación tipo 2). Como tal, BOREAS es un ejemplo para el futuro desarrollo de fármacos en esta área, siendo el objetivo del tratamiento un mecanismo de conducción medido en lugar de una etiqueta diagnóstica arbitraria o una medida fisiológica no relacionada.

Cabe destacar que la edad promedio de los pacientes del ensayo BOREAS era de 65 años. Está bien establecido que existen varias trayectorias de la función pulmonar a lo largo de la vida que conducen a la EPOC en la edad adulta y que los eventos tempranos que limitan el crecimiento y desarrollo pulmonar son factores críticos que determinan la futura salud respiratoria. Es posible, por tanto, que el diagnóstico y tratamiento a una edad más temprana pueda dar mejores resultados. El informe de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD) publicado hace poco enfatiza claramente la necesidad de estudiarla en pacientes jóvenes.

Los resultados del ensayo BOREAS deberían ser muy bienvenidos porque finalmente abren una nueva era en el tratamiento de pacientes con EPOC. Con suerte, las nuevas terapias biológicas se darán pronto, ofreciendo medicamentos nuevos y más efectivos para la patología.

Fuente bibliográfica

Biologics for COPD - Finally Here

Alvar Agusti, M.D., Ph.D.

University of Barcelona, the Respiratory Institute, Hospital Clinic of Barcelona, and the August Pi Sunyer Biomedical Research Institute

N Engl J Med 2023; 389:274-275

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