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El sueño de movimientos oculares rápidos (REM) es un estado notable de sueños vívidos, a menudo emocionalmente intensos, que se acompaña de parálisis de los músculos esqueléticos. La causa de emociones tan intensas durante esta etapa sigue sin estar clara, pero investigaciones previas han implicado a la amígdala en el procesamiento del contenido emocional y los comportamientos relacionados con la ansiedad y el pánico, además de las respuestas a estímulos placenteros y gratificantes. La amígdala también juega un papel necesario en la cataplejía: episodios de parálisis muscular durante la vigilia (muy parecida a la parálisis durante el sueño REM) pueden desencadenarse por emociones fuertes y positivas en personas con narcolepsia.

Recientemente Emi Hasegawa y colaboradores utilizaron por primera vez un sensor basado en fluorescencia para medir los niveles de dopamina en la amígdala de ratones mientras alternaban naturalmente entre la vigilia y el sueño REM y no REM. Su liberación basolateral aumentó drásticamente en el momento de la transición de ambos tipos de sueño (figura 1A). Para mostrar un papel causal de la dopamina en la promoción del sueño REM, los autores estimularon las terminales nerviosas dopaminérgicas en la amígdala basolateral utilizando métodos optogenéticos, que permiten controlar la actividad de neuronas específicas. La estimulación desde el área tegmental ventral duplicó la cantidad de tiempo en el sueño REM y acortó los períodos de sueño no REM (figura 1B), sugieriendo que la liberación de dopamina en la amígdala acelera las transiciones desde el sueño no REM al REM (las neuronas de dopamina del área tegmental ventral están en el mesencéfalo, distal a la amígdala).

Luego, probaron si la señalización de dopamina en la amígdala era necesaria para el sueño REM, aplicando una técnica optogenética diferente para inhibir la liberación de dopamina en la amígdala basolateral. Se descubrió que, de hecho, es necesario: los ratones con inhibición de la liberación de dopamina tenían menos sueño REM y latencias más prolongadas antes de entrar en el sueño REM versus los animales sin inhibición de la liberación de dopamina. La amígdala contiene muchas neuronas que expresan el receptor de dopamina D2, cuya activación suele inhibir las neuronas. De acuerdo con los hallazgos anteriores, la inhibición de las neuronas portadoras del receptor D2 en la amígdala basolateral también promovió el sueño REM (figura 1C). Estos datos respaldan la existencia de un circuito neuronal que controla el sueño REM: una población de neuronas de la amígdala que expresan receptores de dopamina D2 que suprimen fuertemente el sueño REM y que se inhiben mediante la liberación de dopamina del área tegmental ventral para fomentar el sueño REM (figura 1D).

Figura 1: dopamina en la regulación del sueño REM y posible cataplejía.

Posteriormente se analizó un modelo de narcolepsia en ratones en el que se destruyen las neuronas productoras de orexina, de manera muy similar a la gran reducción de las neuronas que expresan la orexina observada en personas con narcolepsia (las orexinas, también llamadas hipocretinas, son péptidos producidos por neuronas en el hipotálamo lateral; estas inervan la corteza, el tronco encefálico y otras regiones donde la hormona actúa para promover la vigilia y regular el sueño REM). Se descubrió que el chocolate, un estímulo gratificante que aumenta el riesgo de cataplejía, fue capaz de provocar un fuerte aumento en la liberación de dopamina en la amígdala basolateral. Además, la inhibición de las neuronas que expresan el receptor de dopamina D2 en la amígdala basolateral incrementaba el riesgo de cataplejía, una respuesta similar a la dada en ratones sanos tipo salvaje (en los que la inhibición tuvo un efecto positivo en el sueño REM), aunque la transición de la vigilia a la cataplexia fue más lenta que la transición del sueño no REM al REM. Curiosamente, se encontró que incluso en ratones de tipo salvaje, con señalización de orexina en pleno funcionamiento, la estimulación de la liberación de dopamina en la amígdala basolateral podría generar un estado similar a la cataplexia, evidenciando el poder de este circuito para generar fenómenos relacionados al sueño REM.

Aquí se identificó un novedoso y poderoso circuito para impulsar el sueño REM en ratones y, en los próximos años, sería importante examinar si esta promoción dopaminérgica del sueño REM ocurre en humanos. La dopamina tiene innumerables funciones en la excitación, la recompensa, el aprendizaje, el control motor y otros comportamientos, y los efectos de los medicamentos dopaminérgicos pueden ser complejos. Por ejemplo, los fármacos que aumentan la señalización de dopamina, como el modafinilo, promueven principalmente el estado de alerta y tienen poco efecto sobre el sueño REM, quizás porque la liberación de dopamina en la amígdala estimula el sueño REM, mientras que puede tener efectos diferentes en otras regiones del cerebro. De hecho, los investigadores encontraron que el momento de liberación de dopamina en el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y el hipotálamo lateral de los ratones difiere del patrón en la amígdala y que la estimulación de las terminales de dopamina en estas áreas no aumenta el sueño REM. Además, los agonistas D2 como el pramipexol pueden dirigirse a estas neuronas de la amígdala; sin embargo, los receptores D2 se expresan ampliamente en el cerebro y no se conoce ninguna evidencia de que los agonistas D2 aumenten el sueño REM o empeoren la cataplejía en humanos.

En términos más generales, este estudio destaca la importancia de la amígdala en el procesamiento emocional, tanto en el sueño REM normal como en los trastornos del sueño REM. En personas sanas, tanto las emociones negativas como las positivas (p. ej., ansiedad, miedo y alegría) son comunes durante los sueños. Se cree que el sueño REM juega un papel crucial en el procesamiento de los recuerdos emocionales, fortaleciendo algunos y debilitando otros, y las neuroimágenes muestran la activación de la amígdala durante el sueño REM. En personas con trastorno de estrés postraumático, los recuerdos no deseados persisten, posiblemente debido a la interrupción del sueño REM. En pacientes con narcolepsia, las emociones positivas intensas, como reírse de un gran chiste o ver a un amigo inesperadamente, son desencadenantes de cataplejía, pudiendo ser una manifestación de parálisis del sueño REM durante la vigilia. Aunque puede ser un desafío manipular selectivamente las neuronas portadoras del receptor D2 en la amígdala, el desarrollo de dichas terapias es un objetivo digno, dado que es probable que beneficien a muchos pacientes con trastornos del sueño REM.