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IL-23, MDSC y falla terpéutica

El cáncer de próstata genera más de 300.000 muertes anuales en todo el mundo y es una de las causas más comunes de mortalidad relacionada con el cáncer en los hombres. En 1941, la demostración de que la condición retrocedía después de la castración quirúrgica, estableció un vínculo entre el crecimiento del cáncer de próstata y los andrógenos - hormonas, como la testosterona, que se generan principalmente en los testículos y que ayudan al desarrollo de las características masculinas. 

El tratamiento estándar para el estadio avanzado del cáncer de próstata es la reducción de andrógenos por medios químicos. Sin embargo, esto casi invariablemente sólo proporciona una parada temporal a la enfermedad. Cuando se reanuda la progresión del cáncer a pesar de los bajos niveles de andrógenos, la afección es denominada cáncer de próstata resistente a la castración.  En un reciente estudio, Calcinotto y colaboradores reportan que la acción de células inmunitarias puede conducir a este tipo de resistencia al tratamiento (DOI: 10.1038/s41586-018-0266-0).Este descubrimiento podría allanar el camino hacia nuevas opciones terapéuticas, e ilumina la comprensión del espectro de interacciones en el microambiente del cáncer de próstata.

El receptor de andrógenos es una proteína que puede regular la expresión génica. La terapia de privación de andrógenos puede llevar al retroceso del cáncer de próstata porque la ausencia de la señalización mediada por andrógenos impide la división de células cancerosas o directamente las elimina. La disminución resultante en el tamaño del tumor a menudo se monitoriza en la clínica mediante el rastreo de la disminución en el nivel del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés). 

A pesar de que se pensaba originalmente que el cáncer prostático resistente a la castración surgía a través de mecanismos que independientes de la señalización mediada por andrógenos, algunas observaciones lo han cuestionado. La expresión de PSA está regulada por la vía androgénica y un aumento en el nivel de PSA casi siempre acompaña el desarrollo de enfermedades resistentes a la castración. Además, la mejora clínica puede ocurrir cuando a las personas que se someten a la terapia de privación de andrógenos se les suministra tratamientos adicionales que dificultan la señalización androgénica.

Diversos mecanismos subyacentes al cáncer de próstata resistente a la castración han sido reportados, y probablemente varias causas contribuyen a la progresión de la enfermedad en cualquier individuo. La identificación de mecanismos asociados con la progresión de la enfermedad ha llevado al desarrollo de nuevos tratamientos. Por ejemplo, hasta la mitad de los cánceres de próstata resistentes a la castración van acompañados de un aumento en el número de copias del gen del receptor de andrógenos. Esto, junto con otras pistas que sugieren que la expresión del receptor de andrógenos se correlaciona con la progresión de la enfermedad, ha estimulado la generación de medicamentos que pueden inhibir tal receptor. La resistencia a la castración también puede ocurrir a través de un aumento de la expresión de enzimas que sintetizan los andrógenos, y este descubrimiento condujo al desarrollo de medicamentos que inhiben la biosíntesis de andrógenos. Sin embargo, la resistencia a ambos tipos de inhibidores también puede desarrollarse, por lo que sigue siendo necesario contar con más estrategias clínicas.

Calcinotto y sus colegas investigaron si las células inmunitarias podían contribuir al desarrollo del cáncer de próstata resistente a la castración. Se centraron en una población de células  inmunitarias conocidas como células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), que incluyen monocitos y neutrófilos que podrían estar en un estado inmaduro de activación anormal. La presencia de MDSC se relaciona con un mal pronóstico para los pacientes que tienen cáncer de próstata, aunque esta conexión se ha atribuido a la supresión de una respuesta inmune anticancerosa. Calcinotto y colegas observaron que las biopsias tumorales de la gente que ha desarrollado la resistencia tumoral contienen más MDSC que expresan las proteínas CD11b, CD33 y CD15 que las muestras de personas cuyo cáncer de próstata no ha progresado a la resistencia a la castración. 

Figura 1. Una célula inmune impulsa la resistencia al tratamiento en el cáncer de próstata.

Calcinotto y colaboradores utilizaron modelos de ratón y muestras clínicas humanas para investigar cómo el cáncer de próstata evade la terapia. a, Si las hormonas masculinas llamadas andrógenos se unen a su receptor (AR), esto puede impulsar la expresión de los genes que promueven el crecimiento tumoral. b, Un tratamiento estándar para la enfermedad es la castración química, en la que se utilizan medicamentos para reducir niveles de andrógenos. Sin embargo, la posterior ralentización de la progresión tumoral no es permanente. c, Cuando el crecimiento del tumor se reactiva, la condición se denomina cáncer de próstata resistente a la castración. Calcinotto y sus colegas encontraron que un tipo de célula inmune llamada célula supresora derivada de mieloides (MDSC, por sus siglas en inglés) puede causar este fracaso terapéutico. Si una MDSC secreta IL-23 se podría unir a su receptor (IL-23R) en células tumorales. Esta unión desencadena una vía de señalización en la célula tumoral mediada por las proteínas RORγ y STAT3 (esta última fosforilada; P es un grupo fosfato), que puede impulsar la expresión de AR. Este aumento en la expresión de AR ayuda a impulsar la expresión génica dependiente de andrógenos que estimula el crecimiento del cáncer de próstata.

Los autores investigaron si las MDSC podían contribuir directamente a la resistencia a la castración, usando muestras de células humanas y de ratón modelos de cáncer de próstata.  En ratones, se encontró que la castración quirúrgica resultó en un aumento del reclutamiento de las MDSC hacia los tumores, en comparación con el reclutamiento observado en animales control durante una operación simulada. Calcinotto y sus colegas hicieron crecer las MDSC de ratón in vitro y aislaron muestras del medio de cultivo. Cuando se agregó este medio a líneas celulares de cáncer de próstata dependiente de andrógenos cultivado in vitro bajo privación de andrógenos, se generó proliferación y supervivencia celular y un aumento en la transcripción de genes cuya expresión es impulsada por el receptor de andrógenos.

Los autores realizaron experimentos equivalentes usando células humanas logrando similares hallazgos. Además, el uso de fármacos para reducir las MDSC retrasó la aparición de resistencia a la castración en ratones. Juntos, estos resultados sugieren que  las MDSC secretan un factor que impulsa el surgimiento de cáncer de próstata resistente a la castración. Para identificar este factor clave, los autores tomaron muestras de tumores y células asociadas de ratones castrados y de animales que sufrieron una operación simulada, e identificaron los genes que mostraron el mayor aumento en la expresión. Sus resultados incluyeron el gen que codifica para la interleuquina 23 (IL-23) (citoquina de señalización inmunitaria) y otro gen que codifica una subunidad del receptor al que se une la IL-23. El análisis de muestras de cáncer de próstata de estos ejemplares confirmó la importancia de la IL-23, y la presencia de más MDSC que expresaban IL-23 en muestras de cáncer de próstata resistentes a la castración que en especímenes de tumores no resistentes. 

Calcinotto y sus colegas proponen que la señalización mediada por la secreción de IL-23 por las MDSC y su receptor en el cáncer de próstata promueve el desarrollo de células resistentes a la castración. Mediante el uso de fármacos o enfoques genéticos para bloquear los efectos de la IL-23 en ratones, se obtuvo evidencia que dicho tratamiento retrasa el desarrollo del cáncer de próstata resistente a la castración. 

Los autores realizaron estudios para determinar la vía de señalización aguas abajo de IL-23 que media el retorno del crecimiento tumoral, y se centraron en dos proteínas reguladas por IL-23 (STAT3 y RORγ) que forman parte de una vía que potencia la señalización del receptor de andrógenos. Sus resultados son consistentes con un modelo en el que la activación de STAT3-–RORγ mediada por IL-23 lleva a un aumento de la expresión del receptor de  adrógenos y de genes cuya transcripción depende de ese receptor (figura 1). Sorprendentemente, demostraron que si los ratones que desarrollaban tumores resistentes recibían un anticuerpo que bloquea IL-23 y un inhibidor del receptor de andrógenos llamado enzalutamida, se revertía la resistencia a la castración y causando el encogimiento de los tumores.

En conclusión, el trabajo de Calcinotto y sus colegas tiene implicaciones y avances clínicos importantes para la comprensión de los procesos biológicos que subyacen a la resistencia a la castración. Anticuerpos que bloqueen IL-23 están aprobados para su uso clínico en afecciones autoinmunes, lo que facilitaría su implementación para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.