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Anticuerpos triespecíficos

Los anticuerpos han ganado importancia como medicamentos durante más de 40 años desde que Köhler y Milstein produjeron por primera vez constructos monoclonales. Sin embargo, la capacidad del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) para evadir la respuesta inmune humoral ha frustrado el uso efectivo de anticuerpos contra este patógeno: la extraordinaria plasticidad de la envoltura del VIH permite una excepcional diversidad antigénica, lo que conduce a la rápida fuga del virus de la mayoría de las respuestas mediadas por anticuerpos.

Sin embargo, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs, por sus siglas en inglés) únicos puede evolucionar a lo largo de los años en algunos personas infectadas con VIH. Tales bnAbs pueden reconocer una amplia gama de secuencias de envolturas virales, y los avances en las tecnologías de alto rendimiento han permitido aislar y clonar los genes que codifican estos anticuerpos.

A pesar de la amplitud y potencia de los bnAbs, ninguno ha sido capaz hasta ahora de proteger contra la vasta gama de variantes virales presentes en los infectados. Sin embargo, el trabajo recientemente reportado por Ling Xu y colegas (doi: 10.1126/science.aan8630) representa un avance en la aplicación de anticuerpos monoclonales anti VIH. Los investigadores crearon metódicamente moléculas híbridas contra el VIH que contenían al principio dos, y luego tres, dominios ampliamente neutralizantes que se unen la proteína de envoltura viral (Env) (figura 1). Xu y sus colegas encontraron que un bnAb triespecífico contra VIH podría mediar una potente protección en macacos desafiados con un híbrido infeccioso consistente en el virus de inmunodeficiencia en simios y humana (SHIV).

Existen varias ventajas y algunas dificultades relacionadas con este novedoso enfoque. Una sola entidad es más fácil de probar, producir e implementar que una mezcla de tres anticuerpos. El diseño adicional de un anticuerpo triple, mediante la  introducción de variantes en la región génica codificante para la porción Fc del anticuerpo, podría aumentar su unión al receptor Fc neonatal. Una alta afinidad está asociada con una vida media más larga.

Sin embargo, la naturaleza de estos anticuerpos tiene un inconveniente: en el transcurso de las semanas, el sistema inmunológico puede tratar esta nueva molécula como extraña y producir anticuerpos que reducen el efecto inmunoterapéutico deseado. Si este riesgo no resulta ser limitante, el anticuerpo trispecífico podría llegar a jugar un papel importante para la prevención, tratamiento, y cura del VIH.

Los autores evaluaron los bnAbs para prevenir la infección por el VIH-1 utilizando un modelo de primate no humano. Cinco días tras la infusión de bnAbs triespecíficos, se introdujo intrarectalmente una mezcla de SHIV en ocho macacos. Ninguno de los primates se infectó, en contraste con un cuarto a un tercio de los animales a los que se les dio bnAbs monoespecíficos. En un trabajo complementario, Boris Julg y colegas (doi: 10.1126/scitranslmed.aao4235) encontraron que los primates estaban totalmente protegidos frente a un desafío con una mezcla cepas de SHIV por la coadministración de dos bnAbs individuales específicos, en los que cada virus era sensible a uno de los anticuerpos.

Aún queda mucho por examinar respecto a los bnAbs como profilaxis frente a las diferentes rutas de desafío con VIH y en las diferentes poblaciones. También falta comparar el éxito relativo de esta estrategia con el de medicamentos antirretrovirales emergentes de acción prolongada que se están desarrollando para el mismo propósito. De hecho, el primer ensayo clínico de un único bnAb para prevenir la infección por VIH está en marcha (ClinicalTrials.gov number, NCT02568215). Es posible que ambos enfoques puedan ser usados en conjunto.

Figura 1. Ataque de tres frentes contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Ling Xuy colaboradores (doi: 10.1126/science.aan8630) descubrieron recientemente que la infusión con un anticuerpo trispecífico previene la infección en primates no humanos tras un desafío con un agente viral híbrido: el virus de inmunodeficiencia en simios y humana (SHIV) portador de un gen de la envoltura del VIH. VRC01, PGDM1400 y 10E8 son anticuerpos potentes que reconocen diferentes regiones de la proteína de envoltura del VIH (Env) (panel A) en una amplia gama de aislamientos virales únicos. Sus dominios de unión fueron combinados en anticuerpos bi y triespecíficos (panel B). Los anticuerpos trispecíficos captan un rango más amplio de partículas virales que los anticuerpos mono o biespecíficos. También pueden bloquear la infección de manera más eficiente en las superficies mucosas y dentro del tejido más profundo (panel C), neutralizan una gama más amplia de partículas virales y células infectadas (por lo tanto, bloquean la viremia; panel D). Además, identifican las células con infección persistente que han sido inducidas a presentar antígeno, permitiendo la eliminación de estas células (panel E). Los autores encontraron que un anticuerpo trispecífico ampliamente neutralizanter (bnAb) que contiene tres dominios bnAb dirigidos al sitio de la proteína Env del VIH que se utiliza para unir el receptor CD4, pueden mediar una potente protección en macacos que son desafiados con el virus.

Del mismo modo, los anticuerpos ampliamente activos y de acción prolongada pueden contribuir al despliegue de tratamientos antirretrovirales de acción prolongada para la supresión de la viremia en personas infectadas, aliviando la carga de la adherencia a un medicamento diario en determinadas situaciones clínicas. Puede ser más difícil para la terapia de anticuerpos contener totalmente la replicación del VIH sobre todo una vez que la infección está plenamente establecida, situación que puede llevar a mutaciones que escapan a los anticuerpos. Sin embargo, la disponibilidad de tales bnAbs puede contribuir con gran relevancia al arsenal de acción prolongada que actualmente sólo consiste en un limitado conjunto de pequeñas moléculas.

Finalmente, en el campo de la investigación del VIH son ampliamente buscadas nuevas herramientas para eliminar células infectadas de manera persistente. Anticuerpos anti Env que sean amplios y potentes, y capaces de reconocer células infectadas podrían dirigir a células efectoras para limpiar el reservorio latente, donde los antígenos virales se expresan intermitentemente por agentes que revierten la latencia viral. La capacidad de los anticuerpos modificados para permitir la unión a múltiples epítopes es intrigante. En el caso del evasivo VIH, tres pueden ser la clave.