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16 Septiembre 2019

Microbios modificadores de fármacos

Las respuestas de los individuos a los medicamentos varían ampliamente, lo que puede ser peligroso y costoso debido a los retrasos en el tratamiento y a los efectos adversos. Aunque cada vez hay más pruebas de que el microbioma intestinal está implicado en esta variabilidad, los mecanismos moleculares involucrados siguen siendo en gran medida desconocidos. En un estudio reciente se muestra que -al medir la capacidad de 76 bacterias intestinales humanas para metabolizar 271 medicamentos administrados por vía oral- muchos medicamentos son modificados químicamente por microorganismos. Se combinaron análisis genéticos de alto rendimiento con espectrometría de masas para identificar sistemáticamente los productos genéticos microbianos que metabolizan los fármacos. Estos vínculos causales entre el contenido genético y las actividades metabólicas de la microbiota conectan la variabilidad interpersonal en los microbiomas con las diferencias en el metabolismo de los fármacos, lo que tiene una directa repercusión para la terapia médica y el desarrollo de fármacos en múltiples indicaciones.


Microbiota y metabolismo farmacológico

Todos los seres humanos son diferentes y, como es de esperar, también difieren en su respuesta a los tratamientos farmacológicos. Generalmente se piensa que esta variación se debe principalmente a las diferencias en enzimas hepáticas que se especializan en desintoxicar las moléculas ingeridas. Tales enzimas pueden metabolizar los medicamentos, con consecuencias que incluyen la reducción o eliminación de la potencia de los medicamentos o su toxicidad. Entender cómo responderá un individuo a un medicamento determinado es importante para desarrollar planes de tratamiento. Sin embargo, el conocimiento del destino de los fármacos en el cuerpo es todavía rudimentario, a pesar de una larga historia de estudios en esta área. Publicando para la revista Nature, Zimmermann y sus colaboradores pusieron a bacterias intestinales humanas en el centro de atención para comprender cómo se metabolizan naturalmente las drogas (DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3).

Un puñado de ejemplos previos han revelado que la comunidad de microorganismos que residen en el intestino, denominada microbiota intestinal, puede afectar a los medicamentos. Un ejemplo clásico es el caso del prontosil, el primer antibiótico ampliamente utilizado. En la década de 1930, el microbiólogo Gerhard Domagk descubrió que el prontosil podía combatir la infección por la bacteria Streptococcus pyogenes en ratones. Posteriormente se estableció que el prontosil es metabolizado por las bacterias intestinales para generar la molécula sulfanilamida, que es la forma activa del fármaco. Interesantemente, si se hubiera probado la actividad del prontosil contra S. pyogenes en un tubo de ensayo, como lo hacemos hoy en día, su capacidad para generar un antibiótico se habría pasado por alto.

Otros ejemplos de bacterias intestinales que afectan a los medicamentos son la inactivación microbiana de la digoxina, que se utiliza para las enfermedades cardíacas, y la modificación bacteriana del agente quimioterapéutico irinotecán, que causa efectos secundarios tóxicos. Zimmermann y sus colegas idearon un enfoque a gran escala para abordar cuán extendido está el metabolismo de los medicamentos en la microbiota.

Los autores realizaron pruebas in vitro para evaluar la capacidad de 76 cepas bacterianas del intestino humano, que representan 68 especies de los principales grupos taxonómicos de bacterias, para metabolizar 271 fármacos (figura 1). Estos medicamentos fueron elegidos para proporcionar un grupo diverso en términos de factores como la estructura molecular o el efecto sobre el cuerpo. Zimmermann y sus colegas informan que 176 de los fármacos probados sufrieron un cambio metabólico sustancial, causado por al menos una cepa bacteriana, que resultó en una reducción en el nivel de la molécula activa del fármaco en las bacterias. Cada cepa bacteriana sometida a prueba metabolizó algunos de los medicamentos, con un número que oscila entre 11 y 95 medicamentos por cepa. Dado que los autores probaron un panel de medicamentos ampliamente representativo, la escala de estos resultados es notable porque plantea la posibilidad de que la mayoría de los medicamentos sean modificados por la microbiota. Este tipo de pruebas también podría ser una forma útil de identificar los medicamentos que probablemente serían desactivados por la microbiota.

Figura 1. Estudio del metabolismo de los fármacos por parte de bacterias intestinales.

a, Para evaluar con qué frecuencia los fármacos son metabolizados por bacterias en el intestino humano, Zimmermann y colaboradores probaron la capacidad de 76 cepas bacterianas (que representan 68 especies de las principales agrupaciones taxonómicas bacterianas) para metabolizar 271 fármacos que tienen diversas estructuras y funciones. Esto reveló que el 65% de los medicamentos fueron metabolizados - un número inesperadamente alto. Algunos medicamentos fueron metabolizados en más de una forma molecular, y todas las bacterias metabolizaron algunos de los medicamentos evaluados. b, Para identificar algunas de las enzimas bacterianas responsables del metabolismo de los medicamentos, los autores se centraron en la bacteria intestinal Bacteroides thetaiotaomicron, que metabolizó numerosos medicamentos. Zimmermann y sus colegas aislaron secciones del genoma de B. thetaiotaomicron y las insertaron en trozos de ADN circular llamados plásmidos. Los plásmidos fueron introducidos en la bacteria Escherichia coli, que expresaba las proteínas, como las enzimas, codificadas por el ADN de B. thetaiotaomicron. Cuando estas bacterias E. coli fueron expuestas a uno de los medicamentos probados, el diltiazem, algunas de las bacterias no metabolizaron el medicamento, pero las que lo hicieron ayudaron a identificar las enzimas de B. thetaiotaomicron responsables de su metabolismo.

Zimmermann y sus colegas analizaron los productos de los 176 fármacos metabolizados mediante espectrometría de masas. Esto reveló que 868 moléculas se derivan de estos medicamentos. Los números indican que más de un metabolito puede ser producido a partir del metabolismo de algunos medicamentos por las bacterias intestinales. El análisis de espectrometría de masas reveló los tipos de modificación del fármaco que se produjeron, que abarcaban una amplia gama de alteraciones químicas, incluidas la oxidación, la reducción y la acetilación. La implicancia de esta diversidad inesperadamente alta de alteraciones en los fármacos sin duda llevará un tiempo para abordarlas. Mientras tanto, los autores reportan algunos casos de metabolismo de drogas que examinaron en detalle.

Para identificar algunas enzimas bacterianas responsables del metabolismo de los fármacos, los autores eligieron perfilar la bacteria intestinal Bacteroides thetaiotaomicron. Esta especie fue un prolífico metabolizador de medicamentos en su estudio, modificando 46 de ellos. Zimmermann y sus colegas estudiaron cómo B. thetaiotaomicron metaboliza el diltiazem, que se utiliza para tratar la hipertensión. Los autores diseñaron la bacteria Escherichia coli para expresar secuencias del genoma de B. thetaiotaomicron, y probaron si la bacteria diseñada podía metabolizar el diltiazem. Encontraron que el gen B. thetaiotaomicron bt4096 es necesario para metabolizar el medicamento.

Para validar su hallazgo, los autores crearon una cepa de B. thetaiotaomicron que carecía de bt4096, dieron a ratones libres de gérmenes esta cepa o B. thetaiotaomicron de tipo silvestre, y luego dieron diltiazem a todos los animales. Esto confirmó que el bt4096 codifica una enzima que metaboliza el diltiazem. Tomando un enfoque similar, los autores identificaron genes que son necesarios para metabolizar 18 de los medicamentos que B. thetaiotaomicron puede modificar.

Este tipo de estrategia general debería permitir la identificación de enzimas en bacterias intestinales capaces de metabolizar cualquier fármaco de uso clínico o molécula terapéutica en desarrollo. Tal información también sería útil al probar terapias candidatas en ensayos clínicos, para tratar de determinar si una persona tiene bacterias intestinales que son particularmente buenas para inactivar un medicamento en particular.

El estudio de Zimmermann y sus colegas ofrece un avance notable en la comprensión de la dinámica de los medicamentos en el cuerpo, y servirá como modelo para otros estudios en el campo incipiente que busca rastrear el efecto de los microbios en el metabolismo de los medicamentos. Sin embargo, a pesar del impresionante alcance y profundidad de este análisis, aún quedan muchas preguntas que invitan a especular. Un asunto a considerar es que, en lugar de tomarse por vía oral, muchas drogas se administran por inyección y, por lo tanto, no se espera que se encuentren con bacterias intestinales (aunque algunos fármacos que se administran por inyección pueden llegar al intestino y resurgir en el torrente sanguíneo). Sin embargo, existe una tendencia general hacia la administración oral, y se están desarrollando métodos avanzados para facilitarla. Con el tiempo, podría producirse una transición a gran escala desde el uso de medicamentos inyectables hacia para la administración oral. Si es así, la necesidad de entender el papel de la microbiota en el metabolismo de los medicamentos se hará aún más urgente.

El metabolismo de los medicamentos por parte de las bacterias intestinales se suma a la creciente lista de formas en que la microbiota puede afectar al cuerpo humano. La considerable variabilidad de microorganismos existente de un individuo a otro probablemente también resulte en una variación en el metabolismo del medicamento. Además, la dieta puede tener un efecto importante en la composición de la microbiota. ¿Afecta la dieta a la eficacia de los medicamentos al afectar a las bacterias intestinales? Estos problemas ponen de relieve la complejidad de considerar la microbiota de una persona cuando se trata de adoptar un enfoque de medicina personalizada. La adaptación de la microbiota a nuestras necesidades, incluido el logro de enfoques adaptados individualmente para abordar el metabolismo de los medicamentos, es probablemente el objetivo de este campo.

Fuente bibliográfica

Microbes make metabolic mischief by targeting drugs

Kim Lewis & Philip Strandwitz

Department of Biology, Northeastern University, Boston, Massachusetts 02115 & Holobiome, Cambridge, Massachusetts 02139, USA.

DOI: 10.1038/d41586-019-01851-x

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