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18 Noviembre 2019

Macrófagos guardianes de las articulaciones

Actualmente, se considera que los macrófagos contribuyen a enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide. Sin embargo, tanto el origen exacto como el papel de este tipo celular en la enfermedad inflamatoria articular siguen siendo inciertos. Experimentos recientes han revelado cuál es el origen de subconjuntos de macrófagos y permitido su diferenciación dentro de articulaciones sanas e inflamadas en modelos animales de artritis. Particularmente, determinados macrófagos forman verdaderas barreras y exhiben características típicas de células epiteliales en el tejido sinovial. A diferencia de los macrófagos derivados de monocitos, que contribuyen activamente a la inflamación de las articulaciones, los de tipo epitelial restringen la respuesta inflamatoria al proporcionar un escudo mediado por uniones estrechas intraarticulares. Esta evidencia preclínica revela una inesperada diversificación funcional entre los macrófagos sinoviales y tiene importantes implicaciones para el papel general de este tipo celular en los procesos inflamatorios.


Barreras celulares

Las células inmunitarias fagocíticas llamadas macrófagos suelen funcionar de manera similar a un carroñero, pero en este caso ingieren y eliminan las células dañadas. En una reciente publicación, Culemann y sus colaboradores reportaron que los macrófagos presentes en las articulaciones también cumplen un papel inesperadamente diferente (Nature. 2019 Aug;572(7771):670-675).

Los macrófagos derivan de dos linajes celulares principales. Un linaje surge de las células inmunitarias derivadas de la médula ósea llamadas monocitos. El otro linaje es independiente de los monocitos y se deriva de células que se dispersan en los tejidos durante el desarrollo embrionario. Los macrófagos residentes en tejidos de este linaje tienen perfiles distintivos de expresión génica que dependen del tejido particular en el que residen.

La artritis reumatoide es una enfermedad inmunomediada asociada con la inflamación y la destrucción del cartílago y el hueso de las articulaciones, y los macrófagos tienen un papel clave en el inicio de esta enfermedad. Sin embargo, se tiene escaso conocimiento sobre la contribución relativa de los dos linajes de macrófagos al desarrollo y función de las articulaciones en la salud y la enfermedad. Para añadir complejidad, los macrófagos existen como varios subconjuntos, algunos de los cuales son proinflamatorios, mientras que otros son antiinflamatorios y ayudan a la reparación de los tejidos.

Para estudiar los macrófagos, los autores comenzaron por centrarse en una proteína receptora de quimioquinas llamada CX3CR1, que se expresa en monocitos y macrófagos. Los autores modificaron células de ratones para que expresaran CX3CR1junto con una proteína fluorescente roja de modo que pudieran ser rastreadas in vivo. Estas células se monitorizaron en las articulaciones de la rodilla mediante microscopía de fluorescencia en 3D, y el tejido articular se trató mediante una técnica que permitió a los autores obtener una "depuración óptica", que mejora la visualización de las estructuras internas.

Inesperadamente, las observaciones revelaron que los macrófagos que expresan CX3CR1 existen como una capa de células que forman una barrera, similar a una fina membrana protectora, en la articulación sana (figura 1). Esta barrera se forma como una capa externa de células en la membrana sinovial (synovium), una región del tejido que recubre la articulación. La capa de barrera se forma en una parte de este tejido llamada capa de revestimiento, y separa físicamente el líquido sinovial (que baña la articulación) de las capas sublinerizadas del synovium. Los macrófagos que expresan CX3CR1 y que forman estas barreras se encuentran adyacentes a una capa de células llamadas fibroblastos en la capa de revestimiento.

Figura 1. Barrera de macrófagos en la articulación. 

Culemann y colaboradores estudiaron las células inmunitarias llamadas macrófagos en las articulaciones de ratones y humanos. Las articulaciones están rodeadas por un tejido llamado membrana sinovial, que se forma a partir de capas de células de revestimiento y las capas sublinerizadas. Los autores descubrieron que ciertos macrófagos forman una capa celular que protege a las articulaciones de los ataques inflamatorios de células inmunitarias en los huesos y cartílagos asociados con la artritis. Esta barrera se forma en la capa de revestimiento, adyacente a una capa de células llamadas fibroblastos. Los macrófagos formadores de barrera expresan proteínas asociadas con células epiteliales, y estas proteínas forman estructuras llamadas uniones estrechas que "sellan" las células. Los macrófagos que forman barreras surgen de un tipo de linaje intersticial, que residen en la capa de revestimiento. Por el contrario, los macrófagos no residentes entran en la articulación desde los vasos sanguíneos. Estas células, que pueden provocar inflamación, surgen de células inmunitarias llamadas monocitos.

Los autores llevaron a cabo secuenciación de ARN, incluyendo la secuenciación unicelular, para perfilar los macrófagos de barrera. Estas células expresan genes típicamente asociados con la formación de una barrera en un tipo de célula no inmune llamada célula epitelial. Por ejemplo, el perfil de los macrófagos incluía genes que codifican proteínas asociadas con la formación de una estructura llamada unión estrecha que conecta las células epiteliales formando un "sello" entre células epiteliales adyacentes. Esto es sorprendente, porque se piensa que los macrófagos tienen una función de señalización o de barrido, en lugar de tener una función estructural.

Usando un modelo de ratón de la artritis en el que los macrófagos podían ser rastreados mediante ingeniería genética para que fueran fluorescentes, los autores observaron que la capa de barrera era altamente dinámica. Cuando se indujo la artritis, la capa se sometió a una remodelación activa que aflojó las interacciones físicas entre los macrófagos de barrera y los fibroblastos de la capa de revestimiento. Al igual que otros tipos de macrófagos residentes en tejidos, los de barrera pueden ingerir y eliminar células inmunitarias proinflamatorias como los neutrófilos que se acumulan y mueren en el líquido sinovial de la artritis.

Cuando los autores indujeron la artritis en ratones al mismo tiempo que alteraban la capa formadora de barrera de los macrófagos mediante manipulación genética o farmacológica, la artritis era más grave que en los animales en los que la capa estaba intacta. Por lo que sería interesante probar si la transferencia de macrófagos de barrera directamente a las articulaciones de los ratones podría suprimir la artritis.

Para explorar el origen de la formación de la barrera, los macrófagos que expresan CX3CR1, los autores utilizaron complejos experimentos de mapeo de destino, los cuales revelaron que estas células no se derivan de los monocitos. También encontraron que los monocitos no dieron lugar al otro tipo de macrófagos que residen en la articulación, llamados macrófagos sinoviales intersticiales, que se extienden por toda la capa sublinear. Los datos de los autores son consistentes con un modelo en el que los macrófagos intersticiales dan lugar a macrófagos de barrera.

Los experimentos de secuenciación del ARN revelaron que los macrófagos intersticiales pueden dividirse en dos grupos. Un grupo expresa el gen Retnla, mientras que el otro tiene un alto nivel de expresión de los genes que codifican las proteínas MHC clase II y acuaporina. Las células de este último grupo se dividen y diferencian para formar macrófagos de barrera o macrófagos intersticiales que expresan Retnla.

Para analizar los subconjuntos de macrófagos que surgen a medida que se desarrolla la artritis, en comparación con los presentes en una articulación no inflamada, los autores llevaron a cabo una secuenciación de ARN unicelular adicional. Como se esperaba por trabajos anteriores, los macrófagos derivados de monocitos que producen moléculas proinflamatorias se acumulan en la articulación artrítica. Se reclutan en la articulación desde el torrente sanguíneo, saliendo de los vasos para entrar en la capa sublingual. Durante la afluencia de estos macrófagos proinflamatorios, los de barrera mantuvieron su papel antiinflamatorio, expresando las proteínas necesarias para eliminar los neutrófilos muertos de la articulación.

Cuando los autores compararon sus datos de ARN unicelular de ratones con conjuntos de datos similares disponibles a partir de un análisis de las articulaciones de personas con artritis reumatoide, los perfiles de expresión génica de los subconjuntos de macrófagos coincidieron entre las dos especies. Esto sugiere que células similares a la barrera y a los macrófagos intersticiales en ratones también podrían existir en humanos, y por lo tanto ser relevantes para la enfermedad humana.

Los investigadores encontraron que los macrófagos de barrera estaban casi totalmente ausentes en las muestras sinoviales de personas con artritis reumatoide activa, mientras que constituían el 10% de la población en muestras de personas con osteoartritis, un tipo de artritis que no está asociada con la inflamación. Sería interesante saber si la población de macrófagos de barrera se restaura en personas cuya artritis reumatoide está siendo tratada con éxito y está en remisión.

El trabajo de Culemann y sus colegas se suma a estudios que muestran que los macrófagos están exquisitamente adaptados a las funciones que desempeñan en los tejidos que residen. Los macrófagos de barrera se unen a una creciente lista de tipos de macrófagos que protegen a los tejidos de los daños causados por infecciones, inflamaciones o el cáncer. Los macrófagos residentes en los tejidos pueden prevenir el daño inflamatorio mediado por neutrófilos protegiendo físicamente el tejido. Además, en grandes cavidades corporales, como las que rodean el intestino, el corazón y los pulmones, se han descrito macrófagos especializados que se piensa que reparan el daño mecánico. Estos hallazgos también complementan el descubrimiento de distintos subconjuntos de fibroblastos, localizados en las regiones de revestimiento de la articulación, que, impulsan el daño óseo en la artritis. El reto que se avecina será desarrollar formas de dirigirse específicamente a subconjuntos de macrófagos y fibroblastos con el objetivo final de desarrollar nuevos tratamientos para las personas con artritis.

Fuente bibliográfica

Macrophages form a protective cellular barrier in joints

Christopher D. Buckley

Kennedy Institute of Rheumatology, University of Oxford, Oxford, UK.

Nature 572, 590-592 (2019)

Ciencia y Medicina

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