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08 Abril 2019

Luz para suprimir los recuerdos traumáticos

El régimen psicoterapéutico basado en la estimulación sensorial bilateral alternada (ABS) se ha utilizado para tratar el trastorno de estrés postraumático. Sin embargo, no se ha identificado la base neural que subyace al efecto duradero de este tratamiento, descrito como desensibilización y reprocesamiento del movimiento ocular. En este estudio se da a conocer una vía neuronal impulsada por el colículo superior (CS) que media la atenuación persistente del miedo en ratones. En este modelo, se logró una reducción duradera del miedo al combinar la ABS visual con estímulos condicionados. La ABS proporcionó el efecto reductor más fuerte y produjo aumentos sostenidos en las actividades del CS y del tálamo mediodorsal (MD). Esta estimulación también suprimió la actividad de células que "codifican" el miedo y estabilizó la neurotransmisión inhibitoria en la amígdala basolateral a través de un circuito inhibidor de la retroalimentación de la MD. En suma, estos resultados revelan el circuito neural que subyace a una estrategia eficaz para atenuar los recuerdos traumáticos de manera sostenida.


Trastorno de estrés postraumático

Actualmente se viven tiempos estresantes: estudios epidemiológicos documentan un aumento en la prevalencia de enfermedades "clásicas" relacionadas con el estrés, como la depresión mayor, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y los trastornos de ansiedad, así como adicciones y otros padecimientos que a menudo se desencadenan a causa del mismo. Afortunadamente, la neurociencia moderna está ideando nuevas estrategias para descifrar cómo el cerebro trata el estrés, con el objetivo final de combatir las enfermedades asociadas. En su artículo publicado en Nature, Baek y sus colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-019-0931-y) proporcionan un ejemplo del poder de tales estrategias, utilizando una combinación de técnicas de neurociencia de última generación y un ensayo de comportamiento creativo en ratones.

Experimentar el lento goteo del estrés crónico (causado, por ejemplo, por la vida diaria en una zona de guerra) es fundamentalmente diferente de pasar por un evento traumático importante (por ejemplo, chocar un artefacto explosivo de improviso). Los estresantes agudos e intensos pueden quedar ligados a la memoria con estímulos ambientales específicos, que sirven como recordatorios del episodio traumático original y nos alertan de los peligros potenciales en el futuro. Sin embargo, en el TEPT, estos estímulos se vuelven potentes y generalizados desencadenantes de ansiedad.

Aquí reside una oportunidad terapéutica, porque la exposición a recordatorios de trauma sin daño resultante (por ejemplo, en la seguridad del consultorio de un terapeuta) produce una nueva forma de memoria (llamada memoria de extinción) que reduce la ansiedad. Este enfoque, conocido como terapia de extinción, es un pilar del tratamiento del TEPT, pero no funciona en todos los pacientes, y sus efectos a menudo se debilitan con el tiempo. Por lo tanto, se están realizando grandes esfuerzos para identificar formas de fortalecer el proceso de extinción, por ejemplo, mediante el suministro de fármacos que mejoren la formación y consolidación de las memorias de extinción.

El enfoque del estudio de Baek y sus colegas es un tratamiento psicológico llamado desensibilización y reprocesamiento del movimiento ocular (EMDR). En la EMDR, el paciente recuerda un trauma mientras se le muestran estímulos visuales diseñados para estimular los movimientos oculares repetitivos (un proceso conocido como estimulación bilateral alternada, o ABS). Varias de las principales organizaciones de salud mental abogan por la EMDR como una opción de tratamiento para el TEPT, aunque algunos estudios han demostrado que los resultados de este tratamiento no son muy diferentes de los logrados por la exposición directa a recordatorios de trauma, sin ABS concurrente (Evid Based Ment Health. 2002 Feb;5(1):13). El proceso psicológico por el cual la EMDR trabaja sigue siendo enigmático, y los mecanismos neurobiológicos subyacentes son en gran medida desconocidos.

Baek y sus colegas utilizaron ratones que habían desarrollado un comportamiento de miedo (congelación) en respuesta a un sonido que habían escuchado previamente mientras recibían una descarga eléctrica desagradable en sus pies (figura 1a). A continuación, los autores llevaron a los ratones a formar una memoria de extinción presentando el sonido sin una descarga eléctrica (un enfoque que imita la terapia de extinción), mientras que simultáneamente los exponían a un conjunto de diodos emisores de luz (LED) que se iluminaban en una secuencia alternada izquierda-derecha (figura 1b). Este enfoque tenía la intención de imitar a la ABS, aunque (a diferencia de los humanos que se someten a la ABS) es difícil medir con precisión cómo los ratones dirigen su mirada y atención a los estímulos LED. Sin embargo, de forma notable, el enfoque combinado de extinción y ABS condujo a una disminución clara y persistente en el comportamiento de miedo que fue más pronunciado que el producido por la extinción o la ABS por si solas.

Figura 1. Un enfoque para disminuir las respuestas de miedo asociadas al trauma.

a, Baek y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-019-0931-y) expusieron a ratones a un sonido específico emparejado con un shock desagradable en el pie, creando una asociación de memoria entre los dos estímulos y una respuesta de miedo cuando los ratones escucharon solamente el sonido. b, Luego utilizaron un montaje experimental en el cual los ratones escucharon el sonido repetidamente mientras miraban a los diodos de salida de la luz (LED), diseñados para obtener una secuencia específica de los movimientos del ojo. Estos animales habían reducido las respuestas de miedo al sonido, en comparación con los ratones expuestos sólo a la visualización o al sonido asociado al trauma. c, Los ratones expuestos a la estimulación combinada de luz y sonido habían fortalecido las conexiones neurales excitatorias (flechas azules) en el cerebro entre el colículo superior y el tálamo mediodorsal, y entre el tálamo mediodorsal y la amígdala basolateral. Esto llevó a la inhibición (flecha roja) de las neuronas que codifican los recuerdos del miedo en la amígdala basolateral. Esto, a su vez, redujo la producción de esas neuronas a regiones cerebrales que generan miedo, disminuyendo las respuestas del miedo al recordatorio de trauma.

Los autores observaron que el procedimiento combinado de extinción y ABS estimuló la actividad del colículo superior, un área del cerebro que procesa información visual y dirige la atención del individuo (figura 1c). El procedimiento también activó el tálamo mediodorsal, una región que recibe proyecciones neuronales del colículo superior. El nivel de activación de estas dos regiones predijo el alcance de la disminución del comportamiento de miedo producido por la extinción combinada y la ABS. Cuando los autores perturbaron genéticamente las neuronas mediodorsales del tálamo para evitar que se dispararan, el comportamiento de miedo no disminuyó.

Luego utilizaron un enfoque optogenético, mediante el cual la luz láser es entregada a las neuronas a través de un cable de fibra óptica para silenciar la señalización neuronal entre el colículo superior y el tálamo mediodorsal. Encontraron que la comunicación entre las dos áreas es necesaria para la reducción del comportamiento de miedo inducido por la extinción combinada y la ABS.

¿Cómo podría el fortalecimiento de la conexión entre las regiones cerebrales más conocidas por su papel en el procesamiento sensorial conducir a una reducción de la conducta de miedo? Los autores observaron que el procedimiento combinado de extinción y ABS amortiguó la excitabilidad de una población de neuronas en el núcleo basolateral de la amígdala (BLA) -un área del cerebro que calibra las respuestas al miedo- que se disparaba cuando los ratones mostraban comportamiento de miedo. Luego demostraron que existe una conexión inhibitoria funcional de dos pasos entre el tálamo mediodorsal y las neuronas BLA "que codifican el miedo". Cuando estas neuronas BLA fueron silenciadas optogenéticamente, los efectos reductores del miedo de la extinción combinada con la ABS se perdieron. Estos hallazgos, sugieren un modelo en el que la extinción y los procedimientos de la ABS actúan en conjunto para reclutar la vía neuronal que une el colículo superior y el tálamo mediodorsal. Esto, a su vez, reduce la respuesta de miedo al estímulo traumático que genera BLA.

Los hallazgos de Baek y sus colegas pintan una imagen completa de uno de los principales circuitos neuronales que subyacen a los efectos reductores del miedo de combinar la extinción y la ABS, aunque en un sistema modelo simplificado. Sin embargo, aún quedan cuestiones clave por resolver. Dado que la exposición a estímulos visuales bilaterales alternantes es necesaria para la extinción de la memoria, es importante aclarar exactamente cómo percibe estos estímulos un ratón que se mueve libremente por la cámara de prueba. Estudios futuros podrían fijar la posición de la cabeza del ratón en relación con los LED para asegurar que la mirada del animal esté dirigida a las luces intermitentes alternas.

Una pregunta más amplia es cómo la ABS, y por extensión la EMDR, trabaja para ayudar a la extinción de la memoria y reducir el miedo. Una interpretación es que los estímulos visuales sirven como distractores, alejando la atención del estímulo que induce el miedo para amortiguar la ansiedad y permitir la codificación de la memoria de la extinción. Pero eso no explica la observación de los autores de que el parpadeo de los LED en un patrón no secuencial no logra reducir el comportamiento de miedo. Una explicación basada en la distracción también sería poco convincente respecto a la visión actual de que el proceso de extinción se ve favorecido por una mayor atención al estímulo que induce al miedo, porque esta mayor atención refuerza la nueva conexión entre el recordatorio del trauma y la seguridad.

Baek y sus colegas proponen que la ABS cambia el equilibrio entre los circuitos cerebrales en competencia, comprometiendo un conjunto de vías neurales que favorecen la extinción del miedo para eclipsar la influencia de otras vías que favorecen su persistencia. Independientemente de que su modelo resulte o no correcto, este estudio proporciona una explicación neurobiológica plausible para los efectos conductuales de la ABS - y posiblemente, por extensión, de la EMDR. Como mínimo, esto otorga una base manejable para estudios adicionales de esta enigmática terapia conductual. Dada la necesidad apremiante de proporcionar a las personas que padecen enfermedades relacionadas con el trauma una gama de opciones de tratamiento efectivas, este es un avance muy bienvenido.

Ha habido mucho debate sobre si la actual revolución de la neurociencia impulsada por la tecnología puede ayudar a iniciar una nueva era en el tratamiento de las enfermedades psiquiátricas. Cumplir esta promesa es un enorme desafío, sobre todo porque sigue siendo difícil modelizar los trastornos psiquiátricos y las psicoterapias utilizadas para tratarlos en el laboratorio. Las características clave de las enfermedades relacionadas con el trauma, como el miedo aprendido y su extinción, se pueden encontrar incluso en organismos simples, lo que hace posible trazar un mapa detallado de sus bases neurales. Por lo tanto, las enfermedades relacionadas con el trauma pueden representar una gran oportunidad para la investigación terapéutica. Conocimientos como los proporcionados por Baek y sus colegas ofrecen un estímulo adicional para que pronto veamos algunos avances genuinos en la forma en que diagnosticamos, tratamos y, en última instancia, prevenimos estas afecciones devastadoras.

Fuente bibliográfica

Biological clues to an enigmatic treatment for traumatic stress

Andrew Holmes

Laboratory of Behavioral and Genomic Neuroscience, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20008, USA.

DOI: 10.1038/d41586-019-00294-8

Ciencia y Medicina

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