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16 Octubre 2017

Lupus y sinapsis interrumpidas

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune incurable caracterizada por la deposición de autoanticuerpos en tejidos como riñón, piel y pulmones. Notablemente, hasta el 75% de los pacientes con LES experimentan síntomas neuropsiquiátricos que van desde ansiedad, depresión y deterioro cognitivo hasta convulsiones. En algunos casos, ciertos autoanticuerpos promueven el lupus a nivel de sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, los mecanismos que subyacen a estos síntomas son desconocidos. El lupus del SNC se presenta típicamente en el momento del diagnóstico de lupus o dentro del primer año, lo que sugiere que los factores tempranos que contribuyen a la autoinmunidad periférica pueden promover la aparición de síntomas a nivel del SNC. Recientemente, se ha demostrado que el interferón tipo I (IFN - I) estimula a la microglia para absorber material neuronal y sináptico en ratones propensos al lupus, y favorablemente también se mostró que la pérdida de sinapsis podía prevenirse bloqueando la señalización de IFN – I. Estos hallazgos y la observación del aumento de la señalización IFN - I en secciones postmortem del hipocampo de pacientes con LES pueden fomentar la evaluación de los ensayos clínicos en curso basadoe en el uso de anticuerpos monoclonales como anifrolumab, un antagonista de los receptores IFN - I.


Vía de interferón

El lupus es una enfermedad autoinmune compleja que puede afectar a casi cualquier órgano del cuerpo. La disfunción cerebral se desarrolla en muchas personas con la enfermedad, pero la base  molecular y celular para este aspecto de la condición aun no son comprendidos en su totalidad. Además, actualmente no hay terapias disponibles. En un reciente artículo Allison Bialas (doi: 10.1038/nature22821) y colaboradores proporcionan información sobre cómo la enfermedad cerebral puede ocurrir en modelos de ratones de lupus, y muestran un potencial objetivo terapéutico.

El interferón tipo I y su receptor son parte de una vía que tiene un eje central en la respuesta inmune contra infecciones virales. Comparadas con individuos sanos, las personas que tienen una respuesta de interferón I defectuosa pueden ser propensas a las infecciones, mientras que los individuos que tienen una hiperactividad de esta respuesta podrían tener enfermedad autoinmune o daños en los órganos asociados con la inflamación. La activación anormal de respuestas de interferón I se observa en la mayoría de las personas con lupus, y un estudio clínico (Cell. 2016 Apr 21;165(3):551-65) evidenció que la expresión génica relacionada con el interferón se correlaciona con características específicas de la enfermedad.

Los autores estudiaron modelos de ratones de lupus previamente establecidos en la que hay activación del interferón tipo I (Immunity. 2017 Jan 17;46(1):106-119). Observaron que tales ratones muestran déficits neurológicos significativos, incluyendo un mal rendimiento en tareas cognitivas y conductuales. Sin embargo, su tratamiento con un anticuerpo que bloquea la señalización a través del receptor de interferón I previene estos síntomas neurológicos.

Los autores trataron de determinar qué células podrían ser responsables de este fenómeno. En muchas enfermedades asociadas con la neuroinflamación, las células inmunitarias entran en el cerebro. Sin embargo, no se encontró evidencia de tal infiltración en el cerebro en los ratones modelo. Este hallazgo indica que las células que causan el daño neurológico podrían originarse en el mismo cerebro.

La microglia, las células inmunes residentes del cerebro, fueron consideradas como el principal sospechoso. Estas células realizan muchas funciones inmunológicas que incluyen la vigilancia activa de sus ambientes y a través de un proceso de ingesta (engulfment) pueden incorporar material celular. La inflamación y el daño celular pueden estimular a la microglia a adoptar un estado activado asociado con un aumento de la actividad de las funciones inmunitarias, incluyendo el envolvimiento de material extracelular. Los autores encontraron que la microglia estaba en un estado activado a lo largo de todo el cerebro de los ratones modelo, y estaban respondiendo a la señalización por interferón tipo I.

Usando los ratones modelo, Bialas y colegas purificaron células de la microglia y secuenciaron su ARN. En comparación a los patrones de expresión observados en ratones silvestres, los ratones modelo mostraron una regulación de un amplio conjunto de genes dependientes de interferón, incluyendo aquellos relacionados con la sensibilidad al medio ambiente y la ingesta de material neuronal. En una serie de elegantes experimentos, los autores demostraron una asociación entre la activación microglial y una mayor incorporación de material neuronal, particularmente de material de las sinapsis, que forma las uniones entre dos neuronas. El uso de microscopios electrónicos permitió capturar la microglia en el acto de esta ingesta sináptica.

El número o densidad de sinapsis es reducido en los cerebros de ratones modelo lupus, en comparación a ratones silvestres (figura 1). Estas anomalías podrían prevenirse bloqueando la señalización de interferón. Aunque determinar si este mecanismo causa la enfermedad en humanos sigue siendo un reto, los autores sí muestran evidencia de una amplia activación de una respuesta de interferón en microglia y otros tipos de células en los cerebros de gente con lupus. Tal vez, además de los mecanismos mediados por la microglia vistos en ratones, los humanos tienen otras células objetivos a través de los cuales el interferón puede causar enfermedad cerebral.

Figura 1. Poda sináptica en la autoinmunidad.

a, En animales silvestres y sanos, las células inmunitarias residentes en el cerebro conocidas como microglia se encuentran normalmente en estado de reposo mientras patrullan las áreas alrededor de las neuronas y regiones celulares que forman conexiones sinápticas. Estos animales expresan un bajo nivel de proteínas de interferón, que son los principales reguladores de una respuesta inmunitaria. b, Allison Bialas y colegas (Allison) investigaron la inflamación cerebral, la que puede ocurrir como una característica de una enfermedad autoinmune llamada lupus. Los autores utilizaron cepas de ratón especiales que proporcionan modelos para el estudio de la enfermedad, ya que tienen un nivel de interferón más alto que los animales silvestres. Bialas y colegas observaron que las células de la microglia adoptaron un estado activado que incluía la activación de funciones inmunológicas, como la ingesta de material celular. Utilizando análisis de imágenes, los autores observaron que las células microgliales activadas ingerían material sináptico de las neuronas, lo que resultaba en una densidad sináptica reducida en comparación con la de los animales silvestres. Este cambio en las sinapsis podría ser evitado bloqueando la activación de la vía de interferón (no mostrado).

Estas conclusiones tienen implicaciones para la comprensión de procesos neurobiológicos básicos, y ofrecen conocimientos de relevancia clínica. La poda sináptica por células microgliales fue originalmente descrito como un mecanismo que ayuda a esculpir circuitos neuronales en el cerebro en desarrollo. Los descubrimientos posteriores han implicado a la poda sináptica como un mecanismo patológico asociado a las etapas iniciales de algún trastorno neurodegenerativo. El hallazgo sobre factores inflamatorios como el tipo interferón y su modulación de la conectividad neuronal provocará sin duda un mayor debate en torno a la creciente lista de potenciales roles para la poda sináptica mediada por la microglia en la salud y la enfermedad cerebral. 

El estudio actual se suma a la creciente justificación científica para clasificar el lupus cerebral de acuerdo al mecanismo molecular. Esto se debe a que se volviendo cada vez más evidente que la enfermedad neurológica en el lupus es heterogénea y puede ser impulsada por distintos mecanismos moleculares. Por ejemplo, algunas personas con lupus desarrollan patología cerebral asociada con anticuerpos que se unen a proteínas expresadas en la superficie de las neuronas, mientras que la investigación de Bialas y sus colegas se suma a un creciente conjunto de pruebas que señalan que el interferón tipo I tiene un papel neurotóxico. 

Los ensayos clínicos de terapias dirigidas son muy necesarios para los pacientes con enfermedad neurológica asociada a lupus. La capacidad de agrupar a los pacientes de acuerdo con los mecanismos moleculares que impulsan su enfermedad debería facilitar tales estudios y maximizar la posibilidad del éxito terapéutico.

Las herramientas para el estudio de la modulación terapéutica de la señalización por interferón tipo I en las personas con lupus siguen aumentando en precisión. Debería considerarse la posibilidad de estrategias más eficaces para modular esta vía en el cerebro humano, debido a que la barrera hematoencefálica plantea particulares desafíos para el acceso a tratamientos farmacológicos. Además, el bloqueo terapéutico de la señalización de interferón en el cerebro no es carente de riesgos potenciales, dado el papel fundamental que juega esta vía en la defensa del hospedero y la necesidad de un nivel basal de señalización por interferón para mantener la salud neuronal.

El trabajo de Bialas y sus colegas identifica una intrigante y hasta ahora desconocida causa de daño cerebral en modelos de ratones de lupus. Pero tal vez lo que es más importante, es que da un impulso para considerar estudios clínicos específicos que abordan el problema de la enfermedad cerebral en personas con lupus. 

Fuente bibliográfica

Neuroinflammation: Synapses pruned in lupus

Sarah McGlasson and David Hunt

Anne Rowling Clinic and MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, UK.

doi:10.1038/nature23087

Ciencia y Medicina

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