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09 Agosto 2021

La placenta nunca deja de sorprender

Un análisis genómico de 86 placentas reveló una gran cantidad de variantes somáticas, equivalentes a las que se encuentran en el cáncer pediátrico, así como extensos clones de células en cada muestra. Esto plantea importantes consecuencias para la interpretación de las pruebas genéticas prenatales.


Los trofoblastos placentarios, las células epiteliales especializadas que llevan a cabo las innumerables funciones de la placenta, a menudo se burlan de las convenciones que se dan por hechas como necesarias para la formación y función normales de otros órganos.

A través de la secuenciación del genoma del tejido velloso coriónico de término o de los compartimentos microdisecados que lo componen (trofoblastos multinucleados y mesénquima), THH Coorens y colaboradores observaron que grupos individuales de trofoblasto tenían una carga mutacional similar a la encontrada en cánceres pediátricos. Además, eran evidentes las variantes clonales del número de copias. Por otra parte, las diferentes regiones de cada placenta eran genéticamente distintas. La alta tasa de mutaciones somáticas y la especificidad regional permitieron la reconstrucción filogenética de los orígenes mutacionales, que en algunos casos se remonta al cigoto. Las excrecencias monoclonales de los trofoblastos eran físicamente enormes, ocupaban la mayor parte de cada muestra de biopsia y formaban un mosaico de excrecencias espacialmente confinadas que debían haber surgido al inicio del desarrollo placentario. No se observó una variación importante de los patrones de mutación clonal asociados con el embarazo normal en las complicaciones impulsadas por la placenta. Por tanto, los autores concluyen que el mosaicismo genético clonal es una característica normal de la placenta (figura 1). Las células placentarias se diferencian de las del colon o del endometrio normales en que tienen expansiones monoclonales mucho más grandes. No se detectaron mutaciones impulsoras del cáncer.

Figura 1: acumulación de variantes somáticas.

Una gran parte de tejido humano normal de un adulto contiene muchas pequeñas expansiones clonales (panel A), algunas con mutaciones impulsoras del cáncer, detectables solo con métodos muy sensibles. Se han descrito recientemente grandes linajes monoclonales, fácilmente detectables durante la secuenciación del genoma completo de muestras obtenidas de biopsias placentarias, con una carga de mutación similar a la encontrada en tumores pediátricos, pero sin mutaciones impulsoras del cáncer. En consecuencia, cada muestra de biopsia placentaria examinada tenía mutaciones que se compartían con las otras muestras y mutaciones que eran específicas de esa muestra (llamadas mutaciones privadas) y no estaban presentes en los tejidos fetales (panel B). La primera oportunidad para la segregación de células de linaje placentario de las de linaje fetal se encuentra dentro de las primeras divisiones celulares del embrión. En algunos casos, los datos descritos sugieren que esta segregación puede haber sido casi completa.

Los mecanismos detrás de estos hallazgos aún se desconocen. Una pista sobre el origen de las variantes del número de copias es su coincidencia con sitios frágiles en los cromosomas. Presumiblemente, estas rupturas no provocan la respuesta al daño del ADN que normalmente da como resultado el cese de la proliferación celular. Las mutaciones somáticas en cada excrecencia clonal llevaban la firma del daño oxidativo del ADN, posiblemente reflejando el hecho de que la implantación y las primeras etapas del desarrollo placentario tienen lugar en un ambiente fisiológicamente hipóxico, en el que el porcentaje de oxígeno es del 2%, pero antes, la placenta accede a un suministro constante de sangre materna al final del primer trimestre. Aunque no se examinó en este estudio, otro factor podría ser la naturaleza inusual del epigenoma placentario y trofoblástico. El epigenoma representa un patrón temporalmente dinámico de modificaciones químicas del ADN que se "interrelacionan" con las modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas alrededor de las cuales se envuelve el ADN. El patrón determina, en parte, qué genes se expresan y guía la vigilancia y la respuesta al daño del ADN. Las modificaciones epigenéticas también son críticas para la estabilidad cromosómica.

En comparación con los epigenomas de la mayoría de los otros tipos de células, el placentario está notablemente hipometilado y, en este sentido, se parece a los epigenomas de las células cancerosas. Aunque la mayoría de las alteraciones en las células cancerosas y en la placenta son "pasajeras" sin consecuencias, los cánceres tienen varias mutaciones impulsoras que cambian las marcas epigenéticas y confieren una proliferación incontrolada. Estas observaciones plantean nuevas preguntas sobre cómo el epigenoma canceroso de las células placentarias y su entorno fisiológico se cruzan en la adquisición de las alteraciones genéticas clonales descritas por la presente investigación.

Los resultados tienen implicaciones interesantes para las pruebas genéticas preimplantacionales y el diagnóstico prenatal de aneuploidías. Actualmente, la biopsia de trofoblasto se realiza de forma rutinaria para obtener células embrionarias para su análisis. Aunque los problemas relacionados con las tecnologías utilizadas para analizar pequeñas cantidades de células contribuyen a diagnósticos erróneos, el trabajo ofrece una explicación adicional. Los autores encontraron segregación de los linajes de masa celular interna y trofoblasto (que se desarrollan en la placenta y el embrión, respectivamente) dentro de unas pocas divisiones celulares de fertilización y describen un caso en el que este cuello de botella rescató la masa celular interna de la trisomía del cromosoma 10. De manera similar, estos cuellos de botella genéticos podrían explicar la tasa relativamente alta de mosaicismo placentario confinado (aneuploidía detectada solo en partes de la placenta) que afecta aproximadamente al 2% de las placentas. En el futuro, a medida que se desarrollen y apliquen métodos de secuenciación más sensibles al diagnóstico prenatal, los médicos deben anticipar la búsqueda de tasas más altas de los tipos de mutaciones y cambios en el número de copias que describen los investigadores. En este sentido, será importante comprender el rango de cambios genómicos "normales" y "anormales" en términos de resultados del embarazo, lo que no será una tarea fácil. Es probable que los mismos problemas afecten a los diagnósticos prenatales realizados con la aplicación de métodos avanzados de secuenciación al análisis de ADN fetal libre en sangre materna y muestras de biopsia de vellosidades coriónicas.

El equipo de Coorens perfiló solo un subconjunto de trofoblastos, es decir, las células multinucleadas que forman la superficie de la placenta, denominadas sincitiotrofoblastos (STB). Aún no se han investigado los citotrofoblastos (CTB), que se fusionan para formar los STB multinucleados. Presumiblemente, la carga mutacional y las variantes del número de copias que llevan los CTB están muy relacionadas con las de los STB. Sin embargo, estos progenitores pueden diferenciarse en una subpoblación diferente: los CTB extravellosos. Como su nombre lo indica, estas células abandonan las vellosidades coriónicas que forman la placenta. En un proceso similar al cáncer, invaden profundamente el útero y remodelan las arterias en vasos de gran calibre y de baja resistencia que transportan cantidades sustanciales de sangre materna a la placenta. Previamente, se había utilizado la hibridación in situ con fluorescencia para demostrar que tanto los progenitores de CTB como su progenie extravellosa incluyen un número considerable de células aneuploides a nivel de cromosomas. Será importante avanzar en el trabajo actual para incluir estas unidades inusuales.

Los hallazgos reportados también tendrían implicaciones para las complicaciones del embarazo asociadas con la placentación anormal, incluida la restricción del crecimiento intrauterino, la preeclampsia y un subconjunto de partos prematuros. En este sentido, los autores analizaron el tejido placentario de 21 embarazos en los que hubo restricción extrema del crecimiento, con o sin preeclampsia, pero no detectaron diferencias en el tipo o carga de mutaciones en comparación con embarazos con resultados normales. Aún así, quedan muchas preguntas interesantes. La restricción extrema del crecimiento y la preeclampsia tienen una característica común: defectos en la medida en que los CTB extravellosos invaden la vasculatura materna. La invasión uterina es superficial y la transformación vascular incompleta, factores que reducen el flujo sanguíneo materno a la placenta. En presencia de estas complicaciones, ¿la carga mutacional de los CTB difiere de la observada en células similares de embarazos normales? Además, los autores detectaron, en los genomas placentarios, roturas cromosómicas que afectan áreas vulnerables que típicamente acumulan mutaciones con la edad. ¿Podrían ocurrir puntos de ruptura en el número de copias en otras regiones frágiles en placentas que funcionan mal? ¿Podrían estos defectos genéticos acumulativos en ausencia de causas de cáncer ayudar a explicar la vida útil de 9 meses de la placenta? El trabajo ha abierto la puerta para responder a estas y muchas más preguntas de importancia clínica.

Fuente bibliográfica

The Placenta — Fast, Loose, and in Control

Costello J.F. and Fisher S.J.

Brain Tumor Center, the Department of Neurological Surgery, and the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center (J.F.C.), and the Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research, the Center for Reproductive Sciences, the Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, the Division of Maternal–Fetal Medicine, and the Department of Anatomy (S.J.F.) — all at the University of California, San Francisco, San Francisco.

N Engl J Med 2021; 385:87-89

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