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14 Mayo 2018

Cuestionamiento a la neurogénesis humana

Durante la vida de mamíferos adultos, siguen generándose nuevas neuronas en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo. Este proceso se ha relacionado con el aprendizaje y memoria, y se piensa que está alterado en patologías neurológicas. En adultos, algunos estudios sugieren que cientos de neuronas nuevas se agregan al giro dentado cada día, mientras que otros han encontrado menos neuronas nuevas putativas. A pesar de estas discrepancias, generalmente se considera que el hipocampo humano continúa generando nuevas neuronas. Recientemente, se ha definido que una población específica de células progenitoras no confluye en la zona subgranular durante el desarrollo fetal o postnatal humano. También se ha observado que el número de progenitores proliferantes y de neuronas jóvenes en el giro dentado disminuye bruscamente durante el primer año de vida y sólo se observan unas pocas neuronas jóvenes aisladas entre los 7 y 13 años de edad. La disminución temprana de la neurogénesis del hipocampo plantea interrogantes acerca de cómo difiere la función del giro dentado entre los humanos y otras especies en las que se preserva el rol productor neuronal del hipocampo adulto.


Edad y declive neuronal

Si se analiza cualquier artículo sobre el desarrollo neuronal en la edad adulta, es muy probable que se advierta que el nacimiento de nuevas neuronas ocurre en la región hipocámpica del cerebro de todas las especies de mamíferos. Esta idea subyace a la opinión, muy extendida entre los neurocientíficos, de que el análisis de dicha neurogénesis en animales puede beneficiar nuestra comprensión del aprendizaje, los trastornos emocionales y las enfermedades neurodegenerativas en humanos. Pero recientemente se ha reportado que diferencia de otros mamíferos, las últimas neuronas nuevas en el hipocampo humano se generan en la niñez, hallazgos ciertamente controversiales (DOI: 10.1038/nature25975).

Actualmente, es sabido que el cerebro puede cambiar de acuerdo a las necesidades y demandas. Pero no siempre fue así. En la década de 1960, el biólogo Joseph Altman informó que se generan nuevas neuronas en el cerebro adulto, específicamente en subregiones del hipocampo llamadas giros cerebrales dentados, que ahora se sabe que es crucial para la memoria. Sin embargo, la investigación adicional se debilitó debido al escepticismo sobre la capacidad del cerebro para tal plasticidad tan radical. No fue hasta la década de 1990, con el desarrollo de técnicas más avanzadas para visualizar células cerebrales, que se generalizó la aceptación de la neurogénesis en adultos.

Aunque el alcance y función de la neurogénesis siguen siendo discutibles, ha habido un consenso general de que el hipocampo es una región en la que la neurogénesis adulta existe tanto en humanos como en animales. Esto se basa en varios estudios. Por ejemplo, un estudio en pacientes a los que se les administró un nucleósido sintético llamado bromodeoxiuridina (BrdU) mostró que había sido incorporada en el ADN de células en división del giro dentado. Otro encontró que los marcadores proteicos de neurogénesis en animales estaban presentes en el tejido cerebral humano post-mortem, y un tercero utilizó la datación por radiocarbono para identificar la rotación hipocampal-neurona. Sin embargo, los desafíos metodológicos dificultan la interpretación de los estudios en seres humanos y se requieren más investigaciones para llegar a conclusiones definitivas.

Shawn Sorrells y colaboradores (DOI: 10.1038/nature25975) se propusieron abordar esta necesidad utilizando técnicas inmunohistoquímicas clásicas en las que anticuerpos específicos se unen a proteínas de interés, revelando su ubicación tisular. Los autores utilizaron esta estrategia para contar células precursoras neuronales, células proliferantes y neuronas inmaduras en muestras de 59 personas, desde el desarrollo fetal hasta la vejez (figura 1). Encontraron corrientes de los tres tipos de células migrando de una "zona germinal" embrionaria al giro dentado en desarrollo a las 14 semanas de gestación.

A las 22 semanas, la migración se redujo, y las neuronas inmaduras se restringieron en gran medida al giro dentado. Había muchas menos neuronas inmaduras en un año de vida que en etapas anteriores. La muestra más antigua que contenía neuronas inmaduras fue tomada de un individuo de 13 años. Estos hallazgos contrastan fuertemente la opinión predominante de que la neurogénesis del hipocampo humano se extiende a lo largo de la vida adulta.

Figura 1. Disminución de la neurogénesis con la edad.

Shawn Sorrells y colaboradores (DOI: 10.1038/nature25975) examinaron secciones del hipocampo humano en varias etapas de la vida, para investigar cuándo se generan nuevas neuronas. El color verde indica la ubicación de la proteína DCX, que se produce en células nuevas; el rojo indica la proteína NeuN, que se produce en neuronas maduras; el azul indica un marcador fluorescente llamado DAPI, que marca todos los núcleos celulares. a, Al nacer, muchas neuronas nuevas pueden ser vistas. b, Por el contrario, los autores no observaron nuevas neuronas en el hipocampo adulto.

¿Es posible conciliar los hallazgos con datos humanos previos? Aunque las comparaciones directas son difíciles, Sorrells y sus colegas ofrecen algunas explicaciones. Por ejemplo, encontraron que DCX y PSA-NCAM, dos marcadores proteicos que identifican de manera confiable neuronas inmaduras en animales, pueden también hacerlo con neuronas maduras y células gliales no neuronales en humanos. De hecho, los autores muestran que estos dos marcadores identifican inequívocamente las neuronas inmaduras sólo si ambas se expresan en una célula. Del mismo modo, el grupo demostró que es posible obtener marcaje inmunohistoquímicos similares a BrdU en el tejido que no contienen este nucleósido. El etiquetado inespecífico podría, por lo tanto, haber dado lugar a falsos positivos en estudios previos.

El enfoque cuidadoso de los investigadores también habla de los desafíos de realizar trabajos sobre neurogénesis en humanos. Los estudios en animales  muestran que la PSA-NCAM es  modificada por experiencias previas y que DCX se degrada si el tejido no se preserva rápidamente. Por lo tanto, una pérdida aparente de neurogénesis podría reflejar cambios en la expresión de marcadores, especialmente si se usan criterios estrictos para definir nuevas neuronas. Dado que hay debates acerca de cuál es el precursor celular del hipocampo incluso en roedores  también es posible que simplemente no se sepa dónde buscar en humanos.

Los autores minimizaron estos problemas de varias maneras. Primero, observaron neurogénesis en el hipocampo de bebés y niños, que sirvió como un control positivo. Segundo, usaron una variedad de muestras de adultos para minimizar la posibilidad de que los problemas con la salud de los tejidos o la preservación pudieran confundir sus resultados. En tercer lugar, utilizaron diversos marcadores de neurogénesis para obtener múltiples líneas de evidencia. No obstante, se necesitan más investigaciones para determinar si estas conclusiones resistirán la prueba del tiempo.

¿Cómo encajan los hallazgos de los autores con la evidencia proveniente de animales? Con un poco recalibración conceptual podrían encajar bastante bien. Los roedores nacen con sistemas nerviosos relativamente inmaduros, así que la neurogénesis de los roedores adultos podría ser un modelo adecuado para este proceso en niños o adolescentes. Dado que la depresión,  esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer están enraizadas en defectos tempranos del hipocampo, incluso neuronas generadas en la infancia podrían tener un papel clave en la etiología en humanos. Además, datos provenientes de primates (DOI: 10.1073/pnas.1017099108) sugieren que las nuevas neuronas en los humanos podría pasar por una larga fase de maduración (años o incluso décadas) en relación con lo que ocurre en los roedores, en los que este tiempo mejoran su plasticidad y obtienen importantes propiedades funcionales. Mientras que la continua adición de nuevas neuronas puede proporcionar plasticidad en roedores adultos, el desarrollo prolongado de neuronas podría proporcionar una plasticidad similar en humanos adultos.

En el otro extremo del proceso de desarrollo incluso en roedores, la neurogénesis es muy baja a mediana edad. Así, los datos de Sorrells y colegas no son del todo inconsistentes con la literatura de animales. Si el foco de atención de los estudios sobre roedores se desplazara a identificar los mecanismos por los cuales la neurogénesis disminuye con el tiempo, y a cómo la neurogénesis puede ser mejorada para compensar patologías debidas a la edad, se podrían de traducir estos  hallazgos en descubrimientos que mejoren la salud humana.

Fuente bibliográfica

Questioning human neurogenesis

Jason S. Snyder

Department of Psychology, Djavad Mowafaghian Centre for Brain Health, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z3, Canada.

doi: 10.1038/d41586-018-02629-3

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