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02 Septiembre 2019

Infecciones: promotoras del síndrome parkinsoniano

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo con síntomas motores relacionados con la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Aunque los mecanismos que desencadenan tal pérdida no son completamente entendidos, se piensa que la disfunción mitocondrial y la inflamación tienen un papel clave. Una forma de inicio temprano de la enfermedad de Parkinson está asociada con mutaciones en los genes de la quinasa PINK1 y de la ubiquitina ligasa Parkin. Ambas proteínas participan en la remoción de mitocondrias dañadas, pero pruebas recientes obtenidas utilizando modelos de ratones knockout han dado lugar a resultados contradictorios en cuanto a la mitofagia in vivo. Específicamente, se ha demostrado que la infección intestinal con bacterias Gram-negativas en ratones que no expresan la proteína PINK1 promueve la presentación de antígenos mitocondriales y los mecanismos autoinmunes que provocan el establecimiento de linfocitos T citotóxicos específicos para tales antígenos, en la periferia y en cerebro. Además, estos ratones muestran una fuerte disminución en la densidad de varicosidades axonales dopaminérgicas en el cuerpo estriado y se ven afectados por el deterioro motor que se revierte después del tratamiento con L-DOPA. Estos datos apoyan la idea de que PINK1 es un represor del sistema inmunológico, y proporcionan un modelo fisiopatológico en el que la infección intestinal actúa como un evento desencadenante en la enfermedad de Parkinson, lo que pone de manifiesto la importancia del eje cerebro-intestinal en la enfermedad.


Proteína PINK1 

La enfermedad de Parkinson es un trastorno cerebral caracterizado por problemas del movimiento y por la pérdida de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra del cerebro medio. Sus causas no están claras, aunque algunas pruebas sugieren que la alteración de la función inmunitaria y la inflamación, posiblemente en el intestino, podrían tener un papel que desempeñar. Dos proteínas, PINK1 y parkin, regulan la función de la mitocondria, y son disfuncionales en ciertas formas de la enfermedad de Parkinson. En un reciente artículo publicado en la revista Nature, Matheoud y sus colaboradores muestran que, en ratones que carecen de PINK1, una infección intestinal puede desencadenar una respuesta inmunitaria que resulta en la producción de células inmunitarias que se dirigen a moléculas mitocondriales (DOI: 10.1038/s41586-019-1405-y). Esta respuesta también causa daños motores transitorios parecidos a los de la enfermedad de Parkinson y una pérdida temporal de los sitios neuronales de liberación de dopamina.

Las mutaciones en los genes que codifican PINK1 y parkin se han relacionado con miembros hereditarios raros de los síndromes parkinsonianos, el grupo de trastornos al que pertenece la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, estas proteínas fueron consideradas por mucho tiempo como irrelevantes para aproximadamente el 90% de los casos ocurridos más tarde en la vida (enfermedad de Parkinson idiopática), y que se cree surgen de interacciones complejas entre los genes y el medio ambiente.

La proteína PINK1 y parkin actúan juntas en células sometidas a estrés para proteger la función mitocondrial. En su ausencia, las mitocondrias dañadas no sufren una degradación adecuada y se acumulan en la célula. Los hallazgos de la última década sugieren que PINK1 y parkin también tienen un papel en la función inmunitaria que podría implicarlas en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson idiopática. Por ejemplo, PINK1 limita la producción de citoquinas, y parkin protege a los ratones contra la neurodegeneración causada por una inflamación crónica fuera del sistema nervioso.

En 2016, investigadores del mismo grupo que Matheoud reportaron que la PINK1 y parkina afectan otro proceso inmunológico, conocido como presentación de antígenos, en el que fragmentos de proteínas (antígenos) se muestran en la superficie de las células para exhibirlas al sistema inmunológico. Más específicamente, los investigadores observaron que, en células de cultivo, las dos proteínas suprimen la presentación de antígenos derivados de mitocondrias degradadas (presentación de antígenos mitocondriales) que es inducida por la exposición a moléculas de lipopolisacáridos - componentes de las membranas celulares externas del grupo de bacterias Gram-negativas.

Matheoud y colegas ahora extienden estos hallazgos en ratones que carecen del gen que codifica PINK1 (ratones PINK1-knockout). Cuando expusieron células presentadoras (específicamente células dendríticas) de estos ratones a varias bacterias Gram-negativas que comúnmente infectan el intestino, observaron que la presentación del antígeno mitocondrial se inducía en estas células (figura 1a). Sin embargo, esto no ocurrió con la exposición a las bacterias Gram-positivas, que carecen de lipopolisacáridos en sus membranas celulares.

 

Figura 1. Posible disfunción inmune en ratones que carecen de la proteína PINK1.

Los hallazgos de Matheoud y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-019-1405-y) sugieren que la proteína PINK1 podría proteger contra la disfunción inmunológica. a, Cuando se exponen a una especie de bacteria Gram-negativa, las células dendríticas de ratones que carecen de PINK1 (ratones Pink1-knockout) evidenciaron presentación de antígenos mitocondriales (mitAP). Es decir, presentaban fragmentos de proteínas derivados de las mitocondrias que han sido degradadas. b, Los autores también mostraron que, cuando se exponen a un antígeno mitocondrial, las células T naive en una mezcla de células inmunes de los bazos de ratones infectados con Pink1-knockout dieron lugar a una población de células T citotóxicas que podían reconocer específicamente el antígeno mitocondrial. Los autores también encontraron que, bajo ciertas condiciones, las neuronas productoras de dopamina de los ratones Pink1-knockout muestran presentación del antígeno mitocondrial. En cultivo, las células T citotóxicas mitocondriales específicas del antígeno agotaron las neuronas productoras de dopamina en una mezcla de neuronas de ratones Pink1-knockout, posiblemente a través de un ataque autoinmune.

Los autores encontraron que los ratones Pink1-knockout infectados con la bacteria Gram-negativa Citrobacter rodentium sufrían una pérdida de sitios de liberación de dopamina en el estrato del cerebro, así como déficits motores similares a los observados en la enfermedad de Parkinson (incluyendo reducciones en el movimiento general y en la coordinación motora). Las deficiencias motoras fueron revertidas por el tratamiento con L-DOPA, el precursor de la dopamina que se usa frecuentemente para tratar a los individuos que tienen la enfermedad de Parkinson. Un año después de la infección, las deficiencias motoras y las reducciones en los sitios de liberación del neurotransmisor se habían revertido sin ningún tratamiento, lo que implicaba que estos efectos eran transitorios. Sin embargo, los autores no analizaron si los ratones presentaban síntomas no motores relacionados con la enfermedad de Parkinson, tales como aumentos en la permeabilidad de la pared intestinal y en el tiempo necesario para que el material pasara a través del sistema digestivo. Estos análisis habrían fortalecido el estudio general.

Las células dendríticas presentan antígenos para entrenar a otras células inmunes como los linfocitos T citotóxicos para eliminar células en otras partes del cuerpo que presentan el mismo antígeno en complejo con una proteína llamada complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC). Matheoud y sus colegas mostraron que, cuando se cultivan con un antígeno mitocondrial, las células inmunes de los bazos de ratones Pink1-knockout infectados (pero no las de ratones infectados que expresaron PINK1) generan linfocitos T citotóxicos específicos para el antígeno mitocondrial (figura 1b). Las neuronas dopaminérgicas pueden aumentar la expresión superficial de moléculas MHC clase I y, por lo tanto, pueden volverse más vulnerables al ataque citotóxico.

Aunque los autores no demostraron que los linfocitos T citotóxicos eliminaran a las neuronas dopaminérgicas en los ratones, la presentación y expresión del antígeno mitocondrial asociado al MHC de clase I fueron inducidas en las neuronas cuando éstas y otras células cerebrales, llamadas astrocitos, de la sustancia negra de los ratones Pink1-knockout fueron cultivadas en cultivo con células dendríticas de los mismos ratones y estimuladas con lipopolisacáridos. Además, cuando las neuronas y astrocitos de ratones Pink1-knockout fueron incubados con linfocitos T citotóxicos específicos para antígeno mitocondrial, las neuronas dopaminérgicas, pero no las neuronas no dopaminérgicas, se agotaron, lo que potencialmente implicaba la presentación del antígeno mitocondrial en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. Los linfocitos T citotóxicos se identifican sistemáticamente en los cerebros post-mortem de individuos con enfermedad de Parkinson idiopática o hereditaria. Estudios adicionales en ratones y humanos deberían investigar si este tipo celular específico para antígenos mitocondriales se infiltran en el cerebro y se dirigen a las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra que expresan moléculas MHC clase I. Si esto ocurre, se debe estudiar cuándo y cómo sucede.

Aunque estudios anteriores han puesto de relieve los vínculos emergentes entre las bacterias intestinales, la inflamación y enfermedades neurodegenerativas, los mecanismos moleculares que subyacen a esta compleja tríada todavía no se comprenden bien. Matheoud y sus colegas identifican un mecanismo que vincula a PINK1 con la inflamación intestinal: en ausencia de PINK1, la infección intestinal desencadena la presentación del antígeno mitocondrial y una respuesta autoinmune que podría conducir a una disfunción de las neuronas dopaminérgicas. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones de que los déficits motores en individuos con la enfermedad de Parkinson empeoran transitoriamente durante las infecciones periféricas (por ejemplo, del tracto urinario), y con los informes históricos de parkinsonismo transitorio en personas con el trastorno encefalitis letárgica, que se cree que está relacionado con la pandemia de influenza de 1918. Los efectos de las infecciones periféricas deben examinarse más a fondo para establecer plenamente los mecanismos subyacentes a estos tipos de cambios reportados en la función motora y la cognición.

Fuente bibliográfica

Infection triggers symptoms similar to those of Parkinson’s disease in mice lacking PINK1 protein

Mary K. Herrick & Malú G

Tansey Emory University Laney Graduate School, Atlanta, Georgia 30322, USA, and at the University of Florida College of Medicine, Gainesville

DOI: 10.1038/d41586-019-02094-6

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