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25 Noviembre 2019

Hongos promotores tumorales

La disbiosis bacteriana acompaña a la carcinogénesis en tumores malignos como los de colon e hígado, y recientemente también se ha implicado en la patogénesis del adenocarcinoma ductal pancreático (PDA). Sin embargo, el componente micótico del microbioma pancreático (micobioma) no se encuentra claramente implicado en la tumorogénesis. En un reciente estudio, se evidencia que los hongos migran del lumen intestinal al páncreas, y que esto se asocia con la patogénesis del PDA. En humanos y en modelos animales de este cáncer se ha observado un aumento en la presencia de determinados hongos en comparación con el tejido pancreático normal. Específicamente, la comunidad de hongos que se infiltra en tumores del PDA está fuertemente enriquecida en el género Malassezia tanto en ratones como en humanos. La ablación del micobioma es protectora contra el crecimiento tumoral en modelos animales y la repoblación con Malassezia -pero no con especies de los géneros Candida, Saccharomyces o Aspergillus- acelera la oncogénesis. En suma, tales hallazgos indican que determinados hongos patógenos promueven el adenocarcinoma ductal pancreático, principalmente impulsando vías proinflmatorias como las mediadas por proteínas del complemento.


Malassezia

Las comunidades de microorganismos que ocupan regiones específicas del cuerpo a menudo se ven alteradas en el cáncer, y estos microbiomas -en particular sus componentes bacterianos- son un foco actual de la investigación del cáncer. Un ejemplo es el adenocarcinoma ductal pancreático (PDA, por sus siglas en inglés), para el cual se han documentado cambios en la comunidad bacteriana que ocupa el páncreas. Esta enfermedad letal a menudo pasa desapercibida hasta que ha alcanzado etapas avanzadas, y el pronóstico suele ser negativo. En una reciente publicación, Aykut y colaboradores revelaron que el componente micótico del microbioma pancreático (conocido como micobioma) también se altera en el PDA. De hecho, la abundancia de un género específico de hongos promueve la enfermedad (DOI: 10.1038/s41586-019-1608-2).

El micobioma es un actor históricamente poco reconocido en la salud humana y la enfermedad, pero su papel en ambos es esencial. Los organismos inofensivos llamados comensales, incluidos los hongos, habitan las superficies de la mucosa, como los revestimientos del intestino, la nariz y la boca, y pueden activar los procesos inflamatorios como parte de la respuesta del sistema inmunitario a las lesiones o infecciones. En algunos casos, los cambios en la biodiversidad de las comunidades de hongos se relacionan con resultados agravados de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, el sobrecrecimiento intestinal de Candida albicans, un hongo que causa candidiasis oral en los bebés, se ha asociado con formas graves de úlceras intestinales y con el asma inducida por el moho. Además, se está haciendo evidente que existe una relación entre el micobioma intestinal y los cánceres humanos, incluyendo el cáncer colorrectal y el cáncer esofágico.

Aykut y sus colaboradores utilizaron secuenciación de ADN para buscar marcadores genómicos específicos de hongos en el páncreas canceroso. Esto reveló un aumento en la colonización por hongos pancreáticos, tanto en humanos que tienen PDA como en modelos experimentales de PDA en ratones, en comparación con el páncreas de contrapartes sanas. ¿Cuál es la fuente de estos hongos? Los autores introdujeron una cepa fúngica marcada fluorescentemente en las tripas de los ratones, y el hongo pudo ser detectado en el páncreas tan pronto como 30 minutos después. Se sabe que existe una relación directa entre el intestino y el conducto pancreático, y se ha observado una translocación microbiana en el páncreas en otros organismos, pero no anteriormente para hongos.

Los investigadores luego analizaron la relación entre el desarrollo del tumor pancreático y los hongos usando ratones diseñados para expresar una proteína causante de cáncer en el páncreas. Estos animales desarrollan un PDA lentamente progresivo que recapitula la enfermedad humana. El micobioma del páncreas fue notablemente diferente al del intestino en los ratones mutantes, aunque los mecanismos subyacentes a esta diferencia no están claros. Un género de levadura, la Malassezia, era mucho más frecuente en los tumores pancreáticos que en las vísceras de estos animales o en el páncreas de animales sanos. Es importante destacar que la Malassezia también era prevalente en las muestras de PDA humano.

Las especies de Malassezia se han estudiado mejor en condiciones de la piel como la caspa y la dermatitis atópica. De hecho, son las especies de hongos más abundantes en la piel de los mamíferos y representan más del 80-90% del micobioma comensal de la piel. Debido a que las personas están constantemente expuestas a la Malassezia, los individuos sanos pueden tener respuestas inmunes al género, lo que en algunos casos conduce a la enfermedad. Por ejemplo, la inflamación causada por el crecimiento excesivo de Malassezia puede empeorar las úlceras gástricas.

Esta información insinuó que la abundancia de Malassezia en los tumores PDA podría ser médicamente relevante. De hecho, Aykut y sus colegas observaron que los fármacos antimicóticos detenían la progresión del PDA en ratones y mejoraban la capacidad de la quimioterapia para reducir el tumor. La repoblación posterior de los animales tratados con antimicóticos con una especie de Malassezia aceleró de nuevo el crecimiento del PDA.

Luego, los autores se preguntaron cómo Malassezia promueve el crecimiento del PDA. El análisis de expresión génica reveló que el resultado de supervivencia deficiente en el PDA humano se asoció con la expresión de una molécula llamada lectina de unión a manosa (MBL, mannose binding lectin).

Figura 1. Un género de hongo llamado Malassezia promueve el adenocarcinoma ductal pancreático. 

Aykut y colaboradores informan que la comunidad de hongos que habita el páncreas se altera en ratones o humanos con adenocarcinoma ductal pancreático (PDA, por sus siglas en inglés), siendo particularmente abundante la especie del género Malassezia. La proteína extracelular, lectina de unión a manosa (MBL) reconoce una estructura de hidratos de carbono no identificados expresada por Malassezia y activa la proteína C3, desencadenando una respuesta inflamatoria mediada por la cascada del complemento. La activación del complemento tiene muchos efectos, incluyendo la estimulación del crecimiento celular, la supervivencia y la migración, factores que estimulan el crecimiento tumoral.

MBL es una proteína hepática soluble que se une a hidratos de carbono presentes en la superficie de microorganismos y luego activa un sistema de proteínas llamado cascada del complemento en la sangre. La cascada del complemento sirve a una variedad de funciones inmunológicas, incluyendo la activación de las células inmunitarias para ingerir y matar hongos y otros patógenos. La cascada también se ha relacionado con el desarrollo de tumores, porque sus vías proinflamatorias estimulan el crecimiento, la supervivencia y la motilidad celular, incluidas las células cancerosas. En un conjunto final de experimentos, Aykut y sus colegas evidenciaron que la progresión del PDA se retrasó en ratones que carecían de MBL o un componente clave de la cascada del complemento (C3), incluso si Malassezia estaba presente en el páncreas. Por lo tanto, Malassezia aumenta la progresión del PDA al promover la inflamación pancreática a través de la cascada del complemento (figura 1).

Los resultados de Aykut y sus colegas revelan que los hongos desempeñan un papel no apreciado anteriormente en la progresión del adenocarcinoma ductal pancreático. Un próximo paso valioso será determinar si esta función implica de alguna manera interacciones con las especies bacterianas conocidas en la promoción de la progresión tumoral. Los hongos y las bacterias coexisten en el intestino y otros sitios de la mucosa, y es probable que las alteraciones en una comunidad afecten a la otra. En algunos casos, se ha observado la coexistencia de bacterias y hongos específicos de la enfermedad; por ejemplo, las bacterias del género Pseudomonas suelen aislarse de los pulmones de las personas con fibrosis quística, que a menudo están infectadas con hongos del género Aspergillus. La comprensión de estas redes microbianas mejorará aún más la comprensión de la progresión de la enfermedad y será de utilidad para mejores intervenciones terapéuticas.

Fuente bibliográfica

Fungi accelerate pancreatic cancer

Ivy M. Dambuza & Gordon D. Brown

Medical Research Council Centre for Medical Mycology, University of Exeter, Exeter EX4 4QD, UK.

Nature 574, 184-185 (2019)

Ciencia y Medicina

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