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23 Diciembre 2019

El papel metastásico de cadherina E

La metástasis es el principal factor de muerte en pacientes con cáncer. Se ha propuesto que la invasión de los tejidos circundantes y la invasión se inician tras la pérdida de la proteína de adhesión intercelular, cadherina-E sobre la base de correlaciones inversas entre la migración in vitro y los niveles de esta proteína. Sin embargo, esta hipótesis es inconsistente con la observación de que la mayoría de los cánceres de mama son carcinomas ductales invasivos y expresan cadherina E en tumores primarios y metastásicos. Para resolver esta discrepancia, un estudio reciente evaluó el requerimiento genético de cadherina-E en la metástasis usando modelos de ratón y humanos de carcinomas ductales invasivos. Se observó que la cadherina E promueve la metástasis en diversos modelos de carcinomas ductales invasivos, pero reduce la proliferación y supervivencia de células cancerosas, el número de células tumorales circulantes, la siembra en órganos distantes y el crecimiento de metástasis. Por lo tanto, la identificación de estrategias moleculares para inhibir la supervivencia mediada por cadherina-E en células metastásicas de cáncer de mama puede tener un potencial como un enfoque terapéutico para este carcinoma.


Transición celular

Cuando el cáncer se disemina desde su sitio primario para establecerse en un lugar secundario, este proceso, denominado metástasis, suele ser fatal. El momento de su inicio varía en función del tamaño, estadio y estado de diferenciación del tumor en el sitio primario. La metástasis probablemente requiere que las células cancerosas sufran cambios, incluyendo aquellos que promueven la adquisición de propiedades invasivas. La pérdida de expresión de cadherina E permite a las células migrar, pero no se comprende plenamente cómo esta proteína cumple su función como regulador central de la metástasis. En un artículo publicado en la revista Nature, Veena Padmanaban y colaboradores informan que la cadherina E contribuye a un aspecto de la metástasis que difiere del efecto previamente conocido de la proteína sobre la invasión y migración celular (DOI: 10.1038/s41586-019-1526-3).

La cadherina E está presente en la membrana de las células epiteliales, que forman una capa de barrera en las superficies del cuerpo. Cuando se desencadena un proceso llamado transición epitelio mesenquima (TEM), se produce una pérdida de cadherina E y las células epiteliales adquieren características mesenquimales, que son altamente móviles. La TEM suele activarse por estímulos específicos, como la exposición a la proteína de señalización TGF-β. El proceso ocurre en el desarrollo embrionario, y ayuda a reposicionar las células epiteliales normales dentro de los órganos durante la regeneración. Sin embargo, la TEM puede ser secuestrada para el desarrollo y la propagación del cáncer.

La adherencia entre células epiteliales está mediada por la cadherina E, lo que lleva a la idea de que dicha adherencia suprime la metástasis. Sin embargo, contraintuitivamente, algunas piezas del rompecabezas no encajan en este modelo. Existe evidencia clínica convincente de que las células metastásicas expresan comúnmente la cadherina E y las moléculas asociadas con el destino de célula epitelial. Por ejemplo, la cadherina E se encuentra en las células metastásicas de un tipo de cáncer de mama llamado carcinoma ductal invasivo. Una idea para reconciliar esta discrepancia es que las células metastásicas que sufren TEM y han llegado a un sitio secundario sufren un proceso de reversión llamado transición mesenquimal a epitelial. La presencia de E-cadherina en las células en un sitio secundario no indica necesariamente que la proteína ayudó a que las células metastásicas se establecieran allí.

Padmanaban y sus colegas investigaron el papel de la cadherina E en un amplio espectro de modelos de ratón de diferentes tipos de carcinoma de mama ductal invasivo, y también analizaron las células de cáncer humano que fueron introducidas en los modelos animales. Los autores crearon células cancerosas de ratón o humanas para que la expresión de E-cadherina pudiera ser disminuida o bloqueada y su expresión rastreada mediante el monitoreo de proteínas fluorescentes. Las células cancerosas que expresaron cadherina mostraron menos comportamiento migratorio in vitro que aquellas que no lo expresaron, de acuerdo con hallazgos anteriores.

Cuando los autores estudiaron el comportamiento de las células cancerosas humanas trasplantadas a ratones, encontraron que, inesperadamente, las células que expresan cadherina E eran más comunes que las que carecen de esta proteína en los tumores primarios. Este fue también el caso de las células tumorales que habían escapado del sitio primario, denominadas células tumorales circulantes (CTC), y de los tumores que habían hecho metástasis. Y cuando las células tumorales se implantaron en la glándula mamaria de los animales o se inyectaron en el torrente sanguíneo, las que expresaban cadherina E se establecieron en un sitio secundario, mientras que las que no la contenían, rara vez lo hacían (figura 1). Esto es sorprendente, porque no se ha demostrado previamente que la cadherina E tiene un papel en la supervivencia de las células cancerosas metastásicas.

Figura 1. La expresión de cadherina E estimula el establecimiento del cáncer en un sitio secundario.

a, Padmanaban y sus colegas reportan un análisis de los factores que afectan la capacidad de las células del cáncer de mama de mamíferos (ratones o humanos) para establecerse en un sitio secundario a través de la metástasis. Los autores diseñaron células de cáncer de mama que expresaran (rosadas) o que carecieran (verdes) de la proteína cadherina E, y transplantaron estas células a glándulas mamarias de ratones. Las células tumorales que expresaron E-cadherina se establecieron en los pulmones con más frecuencia que las que carecían de expresión. b, Si las células de cáncer de mama carecían de la proteína, tanto los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) como la expresión de genes asociados con muerte celular se incrementaron a través de vías desencadenadas por TGF-β y su receptor, en comparación con sus niveles en células que expresan E-cadherina. Estas células tenían una capacidad de migración superior a la normal, pero una habilidad de supervivencia inferior a la normal.

Los autores encontraron que, en comparación con las células tumorales que expresan la cadherina-E, las que carecen de la proteína tenían niveles más altos de expresión de genes asociados con la apoptosis, y de genes que funcionan en vías relacionadas con el estrés. El TGF-β y las moléculas conocidas como especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuyeron a la regulación de estas vías. Padmanaban y sus colegas realizaron experimentos in vitro e in vivo en los que utilizaron inhibidores contra TGF-β, ROS o componentes necesarios para la apoptosis, y encontraron que este tratamiento contrarrestaba los efectos de la pérdida de E-cadherina en las células cancerosas. Se sabe que las vías que involucran a TGF-β y ROS son importantes para desencadenar la apoptosis en células invasivas del carcinoma ductal de mama que tienen bajos niveles de expresión de E-cadherina a medida que comienzan a someterse a la TEM.

Padmanaban y sus colegas han descubierto una forma en la que la cadherina E funciona de manera dependiente del contexto para promover la progresión tumoral y la metástasis ayudando a las células metastásicas a superar el estrés celular mediado por TGF-β y ROS. La pérdida de cadherina E comprometió el potencial metastásico de las células al afectar la supervivencia celular y, por lo tanto, perjudican el establecimiento de tumores y la proliferación celular en un sitio secundario. Por lo tanto, con respecto a la metástasis del carcinoma ductal invasivo de mama, la contribución prosupervivencia de la cadherina E supera la ventaja de la pérdida de cadherina E potenciando la capacidad invasiva.

Una dirección de investigación futura que merecería la pena seguir sería determinar si existen diferencias en la expresión del gen que codifica la cadherina E en células de tumores primarios, CTC y sitios metastásicos. Durante la TEM, se cree que las células pasan por distintos estados, pero las transiciones del destino celular que se producen en los tumores que se someten a la TEM son todavía desconocidas y pueden variar según el tipo de tumor. Por lo tanto, no está claro si las células invasivas del carcinoma ductal de mama que expresan cadherina E, incluso a niveles bajos, se encuentran en un estado de TEM o son un linaje celular específico que no se somete a la transición. La secuenciación de ARN unicelular podría aclarar si existen poblaciones celulares distintas (clones) en tumores primarios o células metastásicas que no muestran signos de transición a través de los estados de la TEM.

La diseminación colectiva, en la que diferentes tipos de células migran juntas en un grupo, aumenta la capacidad de un tumor para colonizar sitios distantes. Si tales codependencias tumorales ocurren entre células resistentes al estrés que tienen altos niveles de E-cadherina y células invasivas que tienen bajos niveles, la diseminación colectiva podría ayudar a la metástasis después de que el tumor de una persona haya sido tratado, por ejemplo, con quimioterapia, causando estrés celular. El examen de los patrones de esta evolución tumoral, así como el análisis de los mecanismos de fracaso de la terapia y las vías de crecimiento de las células cancerosas, en particular de las resistentes al tratamiento, serán cruciales para el desarrollo de nuevas dianas clínicas, tratamientos y ventanas terapéuticas de oportunidad. También debe explorarse si la expresión de cadherina E tiene un papel clave en la supervivencia de diferentes tipos de tumores o en diferentes formas de metástasis.

Fuente bibliográfica

Survival skills ensure that cancer spreads

Roger R. Gomis

Catalan Institution for Research and Advanced Studies, Barcelona.

Nature 573, 353-354 (2019)

Ciencia y Medicina

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