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16 Julio 2018

Claves genéticas del aislamiento social

El aislamiento social prolongado y la soledad pueden conducir a muchas condiciones fisiológicas y neuropsiquiátricas profundas, incluida la depresión, enfermedades cardíacas, e incluso a un aumento de las tasas de mortalidad. En Estados Unidos, más del 50% de las personas mayores de 60 años experimentan soledad, y en el Reino Unido incluso se ha nombrado un ministerio para abordar el tema de la soledad. Sin embargo, los mecanismos biológicos subyacentes a los efectos del aislamiento social son escasamente entendidos. Recientemente, se ha revelado un mecanismo de señalización en ratones, que actúa en varias regiones cerebrales y que responsable de algunos de los efectos nocivos del estrés causado por el aislamiento social.


Gen Tac2

Los autores examinaron los efectos de dos semanas de aislamiento social en el cerebro y comportamiento de los ratones macho (equivalente a más que un año en estas condiciones para los humanos). En primer lugar, los investigadores utilizaron una serie de pruebas conductuales para comparar ratones aislados con ratones control que habían sido dispuestos en grupos. Estos ensayos revelaron una amplia gama de efectos. En comparación con los controles, los roedores aislados mostraron una mayor agresividad e hipersensibilidad a diversos estímulos estresantes.

Por ejemplo, los ratones socialmente aislados respondieron de forma más agresiva frente a un ratón desconocido colocado en su jaula. En otro ensayo, los investigadores presentaron a los ratones con un círculo que se asomaba por encima, simulando un depredador que se aproxima. Los controles se congelaron en respuesta a la amenaza, pero se movían normalmente después de que el estímulo estresante fuera eliminado, mientras que los aislados permanecieron congelados durante mucho tiempo después de que la aparente amenaza era eliminada. 

Luego, Zelikowsky y colegas investigaron los mecanismos cerebrales que subyacen a este comportamiento. En un estudio previo de moscas de la fruta, el mismo grupo había identificado el gen Tac como esencial para la regulación de la agresión inducida por el aislamiento. Los roedores tienen dos versiones de Tac, que se expresan en diversas regiones del cerebro, incluidas las regiones asociadas con el comportamiento social, ansiedad y emociones. Utilizando varios métodos independientes, Zelikowsky y colegas recientemente encontraron un aumento masivo en la expresión de Tac2 en todo el cerebro después del aislamiento social.

El gen Tac2 codifica una proteína llamada neurokinina B (NkB), que se une específicamente al receptor Nk3R. Los investigadores realizaron una serie de experimentos para alterar la señalización de NkB en el cerebro. Primero, inhibieron sistémicamente la señalización de NkB en ratones macho aislados usando una droga llamada osanetant, que inhibe la actividad de Nk3R. La administración de osanetant, ya sea a través del período de aislamiento social o 20 minutos antes de las pruebas conductuales, redujo sustancialmente los efectos del aislamiento social en el comportamiento.

Posteriormente, los autores causaron la sobrerregulación de la expresión de Tac2 y simultáneamente activaron neuronas que expresan Tac2 en animales alojados en grupos, utilizando virus especialmente diseñados que fueron inyectados vía intravenosa sin poder atravesar la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. Descubrieron que esta manipulación genética conduce a los ratones que se encuentran en grupos a comportarse de manera similar a los que habían estado aislados.

Figura 1. El gen Tac2 media varios efectos de aislamiento social en ratones.

Zelikowsky y colaboradores (DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.037) investigaron cómo dos semanas de aislamiento afectaban al cerebro y comportamiento de ratones macho. Evidenciaron que la expresión de Tac2 estaba aumentada en todo el cerebro, y que la sobrerregulación del gen en áreas particulares -como la amígdala central y el hipotálamo dorsomedial- conduce a cambios específicos en el comportamiento social de los animales y su respuesta a diversos estímulos estresantes.

Finalmente, Zelikowsky y colegas manipularon localmente la expresión de Tac2 y la señalización de NkB, inyectando ya sea osanetant o virus para disminuir la expresión de Tac2 o inhibir la actividad  de las neuronas que lo expresan, en lugares particulares en el cerebro. Estos experimentos permitieron a los autores atribuir comportamientos específicos a la regulación de Tac2 en regiones específicas. El principal efecto social del aislamiento - el potenciamiento de la agresividad por  presencia de un intruso- fue controlado por Tac2 en el hipotálamo dorsomedial. Por el contrario, las respuestas al estrés agudo y persistente fueron reguladas principalmente por Tac2 en la amígdala central (figura 1).

Este trabajo abre una puerta a mucha investigación futura. En primer lugar, será interesante para determinar si TAC3, el equivalente humano a Tac2, participa en la mediación de los efectos de la soledad y el aislamiento social en la gente. En base al actual conocimiento, en humanos TAC3 aún no ha sido directamente vinculado con la conducta social de ningún tipo. Sin embargo, se sabe que se expresa en el cerebro y que exhibe niveles anormales de expresión génica en niños con trastorno del espectro autista, lo cual profundamente afecta la interacción social.

La manipulación sistémica presentada en este trabajo podría aplicarse rápidamente a humanos, porque el osanetant y otros inhibidores de NkB ya han sido probados en ensayos clínicos. Estos fármacos podrían tratar potencialmente los trastornos antisociales inducidos por el aislamiento, así como los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.

Aunque la mayoría de sus experimentos se centraron en ratones macho, Zelikowsky y sus colegas observaron una sobrerregulación excesiva de Tac2 en respuesta al aislamiento social tanto en hembras como en machos. Las diferencias de sexo en la respuesta al estrés y al aislamiento están bien documentadas, y por lo general se conservan entre especies. Por lo tanto, será interesante probar si los roles de Tac2 en la mediación de los efectos del aislamiento social en hembras son similares o diferentes a los ocurridos en machos.

La necesidad de interacciones sociales y la respuesta al aislamiento social puede diferir enormemente entre y dentro de las especies. Ratones y humanos, por ejemplo, son típicamente considerados como ejemplares altamente sociales. Cuando sus necesidades sociales no están cubiertas, pueden experimentar resultados debilitantes. Sin embargo, algunas especies (e individuos dentro de una especie), son más solitarias, o incluso evitan las interacciones sociales. Tales especies o individuos podrían albergar mecanismos neuronales que se adaptan a la falta de interacción social. Sin embargo se desconoce si los miembros de la familia del gen Tac actúan de forma diferente en individuos o especies solitarias en comparación con individuos o especies más sociales.

Por último, cabe preguntarse: ¿hasta qué punto se puede confiar en un modelo animal para examinar los mecanismos subyacentes al aislamiento social en humanos? Después de todo, la soledad y el aislamiento mental son subjetivos, y una persona puede sentirse sola incluso cuando rodeado de otras personas. Los rasgos exhibidos por ratones en aislamiento social prolongado se asemejan mucho a los que se encuentran en personas que experimentan confinamiento solitario, así que estos animales proporcionan un buen modelo para estudiar este evento. Lo que falta actualmente es contar con modelos animales para otras formas relevantes aislamiento social como retraimiento social o trastorno por personalidad antisocial. Ampliar la investigación -por ejemplo, mediante el estudio de varias especies, incluidas las de vida no social y comunitaria- podría aumentar la comprensión de la biología del aislamiento social humano.

Fuente bibliográfica

A molecular signature for social isolation identified in the brain

Noga Zilkha & Tali Kimchi

Department of Neurobiology, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.

DOI: 10.1038/d41586-018-05447-9

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