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19 Marzo 2018

Cirugía: nuevos hallazgos en hidrogeles

Los hidrogeles que cambian de forma y que pueden doblarse, torcerse o actuar en respuesta a estímulos externos son críticos para la medicina inteligente. El cambio de forma de hidrogeles puede ser inducido por señales como la temperatura, luz o pH. Recientemente se ha demostrado que moléculas específicas de ADN pueden inducir una expansión volumétrica del hidrogel por extensión sucesiva de enlaces cruzados. Experimentos y simulaciones sugieren una regla de diseño simple para un cambio de forma controlado. Debido a que las moléculas de ADN se pueden acoplar a sensores moleculares, amplificadores y circuitos digitales, esta estrategia permite construir dispositivos que responden a estímulos e implementan autónomamente programas de control químico, por ejemplo para cerrar una herida quirúrgica, liberar un medicamento, rellenar un aneurisma vascular o formar una anastomosis.


Hidrogel regulado por ADN

La cirugía dirigida requiere una selectividad espacial y temporal, meta difícil de alcanzar. Sin embargo este objetivo puede ser alcanzado con la ayuda de materiales que experimentan cambios conformacionales en respuesta a estímulos remotos. Un estudio reciente de Angelo Cangialosi y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aan3925) exhibe los notables avances a este respecto: muestra que un hidrogel compuesto de agua, poliacrilamida y secuencias cortas de ADN específicas que se enlazan a las hebras de poliacrilamida (figura 1A) puede ser expandido considerablemente - hasta 100 veces su volumen -a través de la adición de horquillas de ADN  secuencia específicas  que interrumpen, unen y luego separar los segmentos de ADN cortos entrecruzados.  

Este grado extraordinario grado de expansión es acompañado por la formación de concatómeros, moléculas largas y continuas de ADN que contienen múltiples copias de la misma secuencia en serie - un proceso que los autores llaman cascada de hibridación. Se demostró además que se podría controlar el grado de expansión añadiendo proporciones fijas de horquillas de "bloqueo" diseñadas para interferir con la cascada de hibridación.

Los hidrogeles que cambian de forma y actúan en respuesta a señales como temperatura, luz, y pH ya han sido descritos (DOI: 10.1126/science.aan3925). Una propiedad inusual del hidrogel descrito por Cangialosi y sus colegas es su selectividad local: estructuras multidominio, bidimensionales pueden ser diseñadas de tal manera que cada dominio responde a una horquilla con una secuencia específica de ADN (figura 1B). El hidrogel (o un dominio específico del hidrogel) se expande sólo cuando las horquillas de ADN que son de un tipo específico se añaden para inducir la flexión y torsión de la estructura.

Los autores han modelado un hidrogel en una forma definida pero irregular con pequeños apéndices (subdominios) que contienen diferentes dominios entrelazados de ADN. Al cambiar el espesor y la geometría del hidrogel en un subdominio o subdominios específicos, la forma del gel y su movimiento puede ser controlada. Una atractiva propiedad de los hidrogeles de ADN descritos es su durabilidad. Después de ser utilizados permanecen en una posición activa durante aproximadamente 2 meses, y antes de su uso son estables en una solución amortiguadora a 4°C durante al menos 4 meses. Otra propiedad atractiva con respecto a la interacción con los tejidos humanos in situ es el alto contenido de agua del gel.

El funcionamiento selectivo de pequeñas partes del hidrogel (por ejemplo, los dominios definidos por su forma y por la secuencia específica de ADN de los enlaces entrelazados en el dominio) crea oportunidades para intervenciones dirigidas en las que la forma de una estructura anatómica puede ser modificada. Un ejemplo hipotético de tal intervención implica el uso de hidrogeles para el tratamiento de los aneurismas cerebrales saculares. En la práctica actual, tales abultamientos se manejan insertando una bobina de alambre flexible dentro del aneurisma a través de una vía endovascular. Un expansor en base de hidrogel podría ser útil en este contexto. Por ejemplo, el hidrogel podría colocarse en el aneurisma y expandirse (añadiendo horquillas de ADN) para rellenar el sitio (figura 1C).

Figura 1. El Hidrogel Híbrido: DNA y Poliacrilamida.

El panel A muestra la poliacrilamida del hidrogel entrecruzada por ADN. Se pueden insertar horquillas de ADN para inducir la expansión del hidrogel. El panel B muestra un ejemplo de un cambio en la forma del ADN programado en el que se controlan pinzas tipo pétalos mediante la aplicación secuencial de diferentes tipos horquillas. El Panel C muestra cómo se podría usar el hidrogel para llenar un aneurisma cerebral sacular. El panel D muestra que una estructura cargada con un medicamento puede fijarse al tejido y liberar su carga.

El funcionamiento remoto de un dispositivo en miniatura dentro del cuerpo sigue siendo un problema no resuelto, ya que los materiales magnéticos implican una propulsión o anclaje de pequeños dispositivos dentro del cuerpo mediante la aplicación de campos magnéticos externos. Sin embargo, asuntos como la biocompatibilidad, posible incompatibilidad con la resonancia magnética por imágenes, y la rápida disminución de la fuerza sobre la distancia creciente limitan este enfoque.

El enfoque utilizado por los investigadores para controlar los cambios de forma permite el funcionamiento selectivo del hidrogel por inyección de ADN. El hidrogel reticulado de ADN podría ser moldeado como una pinza similar a un pétalo (figura 1D), encapsulado, o usado como un anillo pequeño colocado en el cuerpo para su posterior accionamiento  (por ejemplo, para cerrar una herida quirúrgica, liberar un medicamento, rellenar un aneurisma vascular o formar una anastomosis).

Sin embargo, se requieren estudios adicionales antes de que los hidrogeles puedan ser probados en humanos. Controlar el cambio en la forma del gel es factible en condiciones de laboratorio, pero se desconoce el grado de expansión in vivo. Otra preocupación se relaciona con la reversibilidad de la expansión del hidrogel, la cual aún no se ha abordado experimentalmente.

Finalmente, el grado en que se genera la fuerza durante la expansión también ha sido poco estudiado. Pese a ello, en un momento en el que se hace mayor hincapié en la medicina personalizada, los hidrogeles que cambian de forma con activación por ADN representan un interesante desarrollo.

Fuente bibliográfica

Swell Findings in Hydrogels

Arianna Menciassi, Ph.D.

Scuola Superiore Sant’Anna, the BioRobotics Institute, Pisa, Italy.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1712116

Ciencia y Medicina

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