Receptores de esteroides en el cáncer de próstata

Las células cancerosas utilizan diversos medios para evitar ser dañadas por drogas antitumorales. El desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento en oncología clínica es posible mediante el descubrimiento de mecanismos de resistencia tumoral a los medicamentos. Sin embargo, el avance respecto a este tipo de terapias es particularmente difícil cuando se requiere de un mecanismo intacto para mantener la vida del humano. Un reciente estudio realizado por Vivek K. Arora y colegas (Cell 2013; 155:1309-22) sugiere que pueden ocurrir cambios en el cáncer de próstata avanzado - de la expresión de un receptor de esteroides que no es necesario para la vida a otro que sí lo es - y que esto permite que la neoplasia mantenga la señalización tumoral, esencial para la progresión de la enfermedad.

Durante décadas, el tratamiento estándar para el cáncer de próstata metastásico ha sido la terapia de privación de andrógenos por medio de la supresión médica o quirúrgica. A pesar de una elevada tasa de respuesta inicial, los tumores progresan siendo resistentes a la castración. La mantención de la señalización del receptor de andrógenos es un importante factor de resistencia a la castración, debido a la mayor expresión del receptor androgénico y a una capacidad tumoral adquirida para convertir rápidamente los esteroides precursores a 5α-dihidrotestosterona, un andrógeno más potente, en comparación con los tumores no tratados. El requisito para sostener la señalización del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata resistente a la castración ha sido clínicamente validado por estudios de fase 3 que han demostrado aumentos de supervivencia en pacientes tratados con el inhibidor de la síntesis de andrógenos y enzalutamide, un potente antagonista del receptor de andrógeno.

Sin embargo, incluso las respuestas a esta nueva generación de terapias hormonales dirigidas al receptor de andrógenos son temporales, y el tumor se vuelve resistente. Ahora, los investigadores se preguntan cómo los tumores son resistentes a abiraterona y enzalutamide y si el receptor de andrógenos desempeña un papel en este contexto. El grupo de Vivek K. Arora encontró que la exposición de un modelo preclínico del cáncer de próstata a enzalutamide daba lugar a la inducción de la expresión del receptor de glucocorticoides en un subconjunto de células, generando una masiva sobre regulación de la expresión de estos receptores con el desarrollo de resistencia a enzalutamide (fig. 1). Ellos observaron que la expresión del receptor de glucocorticoides en células tumorales diseminadas de pacientes con cáncer prostático resistentes a la castración se asociaba a una pobre respuesta clínica a enzalutamide.

Figura 1: cambio del receptor esteroides

El crecimiento del cáncer de próstata resistente a la castración en pacientes que no han recibido enzalutamide es impulsado por el receptor de andrógenos activado por la 5α-dihidrotestosterona. El receptor de andrógenos en la célula tumoral induce la expresión de genes sensibles a los andrógenos. El tratamiento con enzalutamide desencadena la expresión del receptor de glucocorticoides, que se activa por los glucocorticoides. El receptor de glucocorticoides gatilla la expresión de algunos genes, pero no de todos, que son sensibles al receptor de andrógenos, pudiendo permitir el crecimiento tumoral.

Por otra parte, en modelos para el cáncer prostático, la dexametasona estimula el desarrollo de resistencia a enzalutamide, mientras que el tratamiento farmacológico con un antagonista del receptor de glucocorticoides, o el silenciamiento de la expresión genética del receptor, restaura la sensibilidad a enzalutamide. En este contexto, la activación del receptor de glucocorticoides induce la expresión de una superposición, aunque no idéntica, de genes, en comparación con la activación del receptor de androgénico. A forma de compresión respecto al receptor de andrógenos (como terapia hormonal de segunda y tercera línea) en el cáncer de próstata resistente a la castración, éste se comportaría como un receptor de esteroides alternativo capaz de asumir el papel del receptor androgénico.

El receptor de andrógenos no es esencial para la vida, como se muestra por la viabilidad de los pacientes que tienen el síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Un efecto negativo en las funciones fisiológicas esenciales no representa una barrera al desarrollo de la inhibición del receptor de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. En contraste, el receptor de glucocorticoides es vital. Esta situación presenta un desafío inherente en la clínica para la señalización del receptor de glucocorticoides en el cáncer de próstata resistente a enzalutamide mediante el uso de intervenciones farmacológicas.

Otro objetivo es cómo integrar estos datos con la práctica clínica. Los glucocorticoides han jugado un papel importante en el tratamiento del cáncer de próstata, hasta el punto que se utilizan comúnmente en el grupo comparador en ensayos de fase 3. Estos agentes se aplican para la paliación y probablemente funcionan en parte a través de la supresión de los andrógenos suprarrenales. Si la expresión tumoral del receptor de glucocorticoides estimula la resistencia clínica a enzalutamide, ¿tendría relevancia en el contexto de la terapia con enzalutamide? ¿Es posible que la administración de glucocorticoides afecte directamente al tumor pudiendo ser perjudicial para el paciente en otros entornos clínicos? Las respuestas a estas preguntas dependerán en parte de la colección de tejidos tumorales de pacientes con cáncer prostático resistente a la castración, lo que permitirá a las investigaciones complementarias conocer y analizar las características moleculares implicadas en la resistencia a las terapias sistémicas.