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28 Diciembre 2020

Cadherina E como objetivo terapéutico contra el cáncer

Los cambios en la adhesión celular han sido durante mucho tiempo el foco de los biólogos moleculares que buscan comprender los mecanismos de la metástasis. Dos recientes estudios de la molécula de adhesión celular cadherina E arrojan resultados interesantes.


La cadherina E se comporta como un pegamento en los tejidos sanos, manteniendo las células epiteliales conectadas y organizadas. Descubierta hace 43 años, esta glicoproteína transmembrana conecta las células epiteliales en uniones adherentes a través de las superficies laterales, ayudando a mantener un estado polarizado y diferenciado. Sin embargo, las células cancerosas cambian drásticamente su fenotipo mediante un proceso conocido como transición epitelio-mesenquimal. Las características transcriptómicas e histológicas de este proceso se asocian con resistencia a la terapia y mal pronóstico. La pérdida del enlace cadherina E, que ocurre cuando las células cancerosas se separan de la masa tumoral original, se considera un sello distintivo de esta transición epitelial a mesenquimal. Por lo tanto, los esfuerzos se han enfocado en entender cómo se mantiene la cadherina E. Sin embargo, un estudio reciente de V. Padmanaban y colegas sugiere que tales suposiciones en el cáncer han sido demasiado simples.

Estos autores observaron que, de hecho, la glicoproteína es necesaria para la metástasis del cáncer de mama. El interés surgió del hecho de que, aunque se ha informado de la pérdida de cadherina E durante la progresión del cáncer de mama, se expresa tanto en metástasis como en tumores primarios del subtipo más común, el carcinoma ductal invasivo. Utilizando líneas celulares y modelos de ratón que representan las formas luminal y basal de carcinoma ductal invasivo, se observa que, aunque la pérdida de cadherina E se asocia a una mayor invasión del tejido local por las células del carcinoma, esta pérdida también se relaciona con una reducción en el crecimiento y supervivencia celular, y una disminución en el número de metástasis y células tumorales circulantes (figura 1). Estos hallazgos apoyan el concepto que la participación de cadherina E en la metástasis es compleja, que la invasión del tejido local no es el paso limitante de la metástasis, y que la suposición anterior sobre la pérdida de cadherina E resulta en una invasión y, su vez, en la metástasis hay una simplificación excesiva. Las observaciones que los grupos adherentes de células tumorales circulantes eran más metastásicos que las células tumorales circulantes individuales y que muchas metástasis expresaban altos niveles de la glicoproteína refuerzan la complejidad de los mecanismos metastásicos. Quizás inhibirla, en lugar de activarla, podría suprimir la metástasis del cáncer de mama.

Esta comprensión de una participación más compleja de la cadherina E en la metástasis también está respaldada por un informe de T. Na y colaboradores quienes probaron si los elementos del microambiente tumoral alteraban su adhesividad en las células tumorales y, por tanto, controlaban el comportamiento de las células, incluida su capacidad para hacer metástasis. Demostraron que los anticuerpos monoclonales que activan la cadherina E dan como resultado un aumento de la adhesión célula-célula y un número reducido de células tumorales circulantes (al menos en parte al desencadenar su apoptosis en la circulación periférica) y metástasis pulmonares. Su activación podría tener un efecto en cadena en múltiples etapas de la cascada metastásica y por tanto, ser de uso terapéutico.

Sobre la base de ambos estudios, el desarrollo de anticuerpos monoclonales (bloqueadores o activadores) que se dirijan a la cadherina E podría ser útil para prevenir las metástasis. Los anticuerpos activadores utilizados por el segundo grupo, aunque muy útiles para los fines de investigación, se desarrollaron a pequeña escala mediante la vía tradicional de inmunizar ratones con un componente de cadherina E, matando a los animales, fusionando sus células esplénicas con células inmortalizadas para producir hibridomas y cribar los sobrenadantes de un gran número de esos hibridomas para obtener pequeñas cantidades de anticuerpos monoclonales antihumanos de ratón.

Figura 1: cadherina E como objetivo terapéutico

La pérdida de adhesión mediada por cadherina E entre células en el cáncer (panel A) a menudo se ha vinculado a un aumento en su invasión local, suponiéndose que esta pérdida es seguida por un mayor número de células tumorales que progresan a través de la matriz extracelular intravasando en el torrente sanguíneo, y sobreviven como células tumorales circulantes (CTC) y extravasándose en un sitio secundario donde establecen metástasis. Sin embargo, un estudio mostró que, aunque la pérdida de cadherina E se asocia a una mayor invasión local, también se asocia con una disminución de la metástasis, que podría prevenir la metástasis. En otro estudio preclínico, se obtuvieron datos de que la cadherina E se inactiva por factores en el microambiente tumoral y que la adhesión puede ser restaurada por un anticuerpo monoclonal (mAb) que la activa, a su vez previniendo la metástasis. Se han desarrollado “anticuerpos” químicos dirigidos a cadherina E y cadherina E mediante el uso de una forma sintética de un péptido del ectodominio de cadherina como molde (panel D). Estos anticuerpos sintéticos (también conocidos como nanopartículas poliméricas impresas molecularmente [MIP-NP]) se han utilizado in vitro para bloquear con éxito la adhesión celular mediada por cadherina.

Los anticuerpos monoclonales humanizados terapéuticos son difíciles de fabricar y costosos. Pero hay motivos para ser optimistas ya que los denominados anticuerpos plásticos o químicos, conocidos formalmente como nanopartículas poliméricas impresas molecularmente (MIP-NP) o polímeros impresos nano-molecularmente, pueden proporcionar un medio alternativo para generar un agente terapéutico dirigido. Los MIP-NP se sintetizan mediante polimerización en presencia de una plantilla específica, tienen una gran afinidad y especificidad por su plantilla y, en comparación con los anticuerpos monoclonales biológicos, son fáciles de preparar, químicamente estables y relativamente económicos. De hecho, los MIP-NP ya se han desarrollado con el uso de sílice como sustrato y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como molde (HER2 es una proteína de la membrana celular que tiene una expresión elevada en las células de cáncer de mama en algunos pacientes y se asocia con un resultado desfavorable). Los MIP-NP dirigidos a HER2 son capaces de bloquear la señalización en estudios preclínicos in vitro e in vivo.

De manera similar, P. Medina Rangel y colaboradores desarrollaron MIP-NP dirigidos a cadherinas sintetizando un péptido que representa la punta de su ectodominio (la parte extracelular de la molécula) como epítopo o plantilla. Por diseño, estos MIP-NP se desarrollaron para apuntar tanto a cadherina E como a cadherina N, pero no a cadherina P (N y P son moléculas de adhesión con homología a la cadherina E). En resumen, después de la inmovilización del molde, incubaron el péptido con un cóctel de monómeros funcionales, permitieron la polimerización y luego eluyeron los MIP-NP del molde peptídico. Un año más tarde, estos “anticuerpos” MIP-NP permanecieron estables, sin cambios en las propiedades de unión y sin agregación. Los ensayos in vitro mostraron que se unen a sus proteínas recombinantes diana con alta selectividad y afinidad. Aunque solo informaron estudios in vitro, los MIP-NP se unieron a su objetivo en la superficie celular, interrumpiendo los agregados preformados de células cancerosas y evitando la invasión de la matriz extracelular.

La cadherina E es potencialmente una diana terapéutica en el cáncer. Queda por establecer si la mejor estrategia es bloquearla o activarla, sin embargo, los presentes estudios, junto con el desarrollo de anticuerpos químicos, brindan la esperanza de un beneficio clínico sin el gran gasto económico asociado con los anticuerpos monoclonales terapéuticos.

Fuente bibliográfica

When E-Cadherin Becomes Unstuck in Cancer

Lorraine O’Driscoll, Ph.D.

School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and Trinity Biomedical Sciences Institute and Trinity St. James’s Cancer Institute, Trinity College Dublin, Dublin.

N Engl J Med 2020; 383:871-873

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