Enfermedad inflamatoria intestinal y su transmisión en vivo

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es el resultado de una anormal respuesta inmunológica a la flora microbiana que reside en el lumen del intestino. A pesar de que esta respuesta se deba probablemente a una predisposición genética, los pacientes con EII también han informado de una microbiota intestinal anómala. Aún no está dilucidado fehacientemente si esta alteración es la causa o el resultado de la inflamación crónica asociada. También es poco claro que la enfermedad inflamatoria intestinal pueda ser transmisible.

Un reciente estudio realizado por los investigadores Wendy S. Garrett, Graham M. Lord y Shivesh Punit, (Cell 2007; 131:33-45) arroja una nueva luz sobre este tema y sobre si determinados microorganismos contribuyen al desarrollo de esta enfermedad. Los autores han identificado una nueva función para el factor de transcripción T-bet, conocido por su capacidad para regular las respuestas adaptativas e inmune proinflamatoria innata, en el control de la interfaz hospedador-comensal. Ellos diseñaron ratones deficientes en T-bet y sin respuesta inmune adaptativa, ya que carecían de Rag2, que codifica una proteína que procesa anticuerpos. Entonces, la colitis severa, que se asemeja a la colitis ulcerosa de los humanos, se desarrolló en estos animales (llamados ratones TRUC).

El grupo de Garrett observó un aumento de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en el colon cuando los ratones cumplían 2 semanas de edad. El nivel de TNF-alfa se asoció con un aumento de la permeabilidad intestinal y la apoptosis de los colonocitos, lo que precedió a la aparición de la colitis. Las células dendríticas colónicas, lo cual se observa en la flora microbiana intestinal, fueron fuente de TNF-alfa debido a la pérdida de la regulación transcripcional negativa de TNF-alfa por T-bet. El tratamiento de los ratones con anticuerpos TNF-alfa curó la colitis, y ésta no se desarrolló en ratones que fueron triplemente deficiente en T-bet, Rag-2 y receptor 1 de TNF, demostrando que TNF-alfa es el uno de los motores fundamentales de la enfermedad en ratones TRUC. La reconstitución de las células T reguladoras en los animales TRUC controló la disfunción; en donde las imágenes microscópicas sugieren que al interactuar disminuyen el programa proinflamatoro de las células dendríticas deficientes en T-bet.

El papel de los microbios en la enfermedad inflamatoria intestinal es apoyado por el hecho de que los modelos de ratón desarrollan la colitis sólo en presencia de bacterias intestinales, y varios estudios en humanos han mostrado una respuesta de los pacientes con EII a la terapia antimicrobiana. Sin embargo, el estudio realizado por Garrett y colaboradores es especialmente interesante, puesto que incluye una descripción de la elaboración de un flora intestinal colagénica. La colitis en ratones TRUC disminuye después del tratamiento con metronidazol, lo que sugiere el papel de los anaerobios. La colitis se transmite a la descendencia de madres no tratadas, pero no a la progenie de madres tratadas, la enfermedad se transmitió incluso a T-bet Rag2 -/- o a la progenie tipo salvaje desde el nacimiento a través de madres TRUC adultas, así como a los ratones adultos T-bet que fueron alojados con ratones adultos TRUC. Sin embargo, los niveles TNF-alfa no están elevados en animales T-bet con colitis, sugiriendo que la microbiota de los animales TRUC induce la colitis en hospedadores T-bet a través de un mecanismo independiente de señalización inducida por el TNF-alfa.

Los datos descritos por el grupo de Garrett apoyan un modelo para el desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal en la que la microbiota intestinal activa células inmunes, alterando la producción de citoquinas y la consiguiente inflamación intestinal. Sin embargo, el entorno inmunológico del modelo TRUC es novedoso respecto a la generación de una flora colagénica. Aunque el mecanismo y la identidad de los organismos culpables son poco claros, las observaciones indican que el incremento de las concentraciones de citoquinas puede afectar a otros procesos del lumen, es decir, el aumento de la producción de citoquinas puede modular la composición de la flora comensal o alterar la expresión génica de subgrupos específicos de bacterias que son entonces responsables de la continuación e incluso la transmisión de la colitis. Por ejemplo, la Pseudomonas aeruginosa se une al interferón gamma a través de una proteína de membrana externa, la porina OprF, conduciendo a la activación de la maquinaria que regula la expresión de genes más virulentos mediante la detección de la densidad bacteriana y la fase de crecimiento. Esto, a su vez, conduce a la expresión de los genes de virulencia, incluida una adesina.

En el intestino normal, un epitelio intacto proporciona una barrera entre el contenido del lumen, que contiene una compleja microbiota, y el sistema inmunológico subyacente, que se compone de diversas células inflamatorias. Las células dendríticas continuamente muestran el contenido luminal, y la respuesta a este muestreo es modulada por las células T reguladoras. En la primera fase del modelo murino TRUC para la enfermedad inflamatoria intestinal, las células dendríticas del colon que son deficientes en T-bet, un regulador negativo de la transcripción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), tienen una respuesta exagerada a la flora luminal, lo que se ve agravado por la ausencia de células T reguladoras. Como resultado, los altos niveles de TNF-alfa aumentan la permeabilidad intestinal y la apoptosis del colonocito. Las etapas avanzadas en el modelo TRUC se caracterizan por las discontinuidades epiteliales, lo que probablemente permitirá al TNF-alfa ubicarse en el lumen intestinal.

El estudio de Garrett y colegas plantea la interesante posibilidad de que un ambiente adecuado de lugar a una flora intestinal colagénica cuyo comportamiento es entonces modulada en virtud de diversas circunstancias inmunológicas. Los efectos de las citoquinas sobre las bacterias se observan sólo en aislados frescos y se pierden cuando estas cepas son cultivadas en ausencia de citoquinas, lo que sugiere que ratones T-bet con colitis y niveles normales de TNF-alfa no pueden transferir la enfermedad. Se sabe que las citoquinas, incluyendo el TNF-alfa, aumentan la tasa de crecimiento de ciertas bacterias específicas y potencian la virulencia, incluida la adhesión e invasión. Por lo tanto, parece razonable proponer que la desregulación de la expresión de TNF-alfa de las células dendríticas del colon causada por la deficiencia de T-bet aumenta la permeabilidad intestinal y la apoptosis, dando lugar a úlceras en el epitelio intestinal (figura 1). La discontinuidad epitelial permite la entrada de la bacteria, y también expone a la microbiota intestinal al TNF-alfa, provocando cambios de la composición microbiota o aumentando la virulencia de los subgrupos específicos de bacterias, posiblemente entonces, haciéndolas comunicables.

La evaluación de las bacterias adheridas a la mucosa de ratones TRUC o la identificación de las bacterias ligadas a TNF-alfa puede dar información adicional sobre el subgrupo de organismos responsables de la transmisión de la colitis descrito en este nuevo modelo de enfermedad inflamatoria intestinal.