El prurito representa una respuesta peculiar a los estímulos transmitidos por vías somatosensoriales compartidos con el dolor a través de la activación de neuronas y receptores específicos. Puede ocurrir en asociación con enfermedades dermatológicas, sistémicas y neurológicas, o ser el efecto secundario de ciertos medicamentos. Sin embargo, algunos pacientes sufren de picazón idiopática crónica que se atribuye con frecuencia a angustia psicológica, para la cual, actualmente, no hay un biomarcador disponible.

Filippo Martinelli-Boneschi y colaboradores del Instituto Científico San Rafael (Milán, Italia) investigaron tres familias multigeneracionales, una de ellas con diagnostico de síndrome de hipermovilidad articular / síndrome de Ehlers Danlos (JHS / EDS-HT), caracterizado por picazón crónica idiopática con distribución predominantemente proximal. Se realizó una biopsia de piel en los ocho miembros afectados, lo que mostró en seis de ellos, una densidad de fibra nerviosa intraepidérmica reducida consistente con neuropatía de fibras pequeñas. Además, mediante secuenciación de exoma completo, se identificaron dos variantes raras de COL6A5 (miembro de la superfamilia proteica de colágeno) presentes en los afectados, pero ausentes en pacientes libres de la afección. Particularmente, dos familias eran portadoras de la mutación sin sentido c.6814G4T (p.Glu2272*) y otra familia llevaba la mutación con cambio de sentido c.6486G4C(P.Arg2162Ser). 

Ambas variantes, predichas como probables patogénicas por análisis in silico, fueron raras (frecuencia alélica menor a 50,1%) en 6.271 controles sanos y ausentes en 77 pacientes con neuropatía de fibras pequeñas y en 167 individuos con JHS / EDS-HT sin prurito. La prueba de alelo nulo con cDNA de fibroblastos de pacientes de ambas familias que llevan la variante sin sentido demostró una haploinsuficiencia funcional. Adicionalmente, se reveló mediante microscopía de inmunofluorescencia y Western Blot una marcada desorganización y reducción de la síntesis de COL6A5. Específicamente, la inmunofluorescencia indirecta evidenció una reducción de COL6A5 en la piel de pacientes portadores de la variante sin sentido. Finalmente, el tratamiento con gabapentinoides alivió a las personas con prurito que eran portadoras de las mutaciones.

En suma, los hallazgos revelan por primera vez una asociación entre el gen COL6A5 y el prurito crónico familiar lo que sugiere un nuevo contribuyente a la patogénesis de la picazón neuropática y la identificación de un candidato terapéutico.