Los estudios de asociación genómica han identificado variaciones de secuencia relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad hepática crónica. La asociación más robusta y validada es la de una variante de pérdida de sentido (missense) en PNPLA3 (Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3). Esta forma alternativa (rs738409, p.I148M) se relaciona con la presencia de mayores niveles de triglicéridos hepáticos y con un elevado riesgo de esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no han sido dilucidados, y gran parte de la genética de la enfermedad hepática crónica sigue siendo poco explorada.

En este estudio (Noura Abul-Husn y colegas del Regeneron Genetics Center), se utilizó la secuenciación exómica para identificar variantes asociadas con niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), marcadores de lesión hepática. Para esto se utilizó la información de un estudio de cohorte (DiscovEHR) que vinculó las secuencias exómicas con registros de salud electrónicos (RSE) y a 3 estudios adicionales. Se evaluó la relación entre las variantes y la gravedad histopatológica de la enfermedad hepática.

Los resultados mostraron que una variante de empalme (rs72613567:TA) en el gen HSD17B13, que codifica la proteína de gotas de lípidos hepáticos hidroxiesteroide 17-beta deshidrogenasa 13, se asoció con niveles reducidos de ALT. Entre los participantes del estudio DiscovEHR, esta variante se vinculó con un menor riesgo de hepatopatía alcohólica, enfermedad hepática no alcohólica, cirrosis alcohólica y no alcohólica. Las relaciones fueron confirmadas en dos cohortes independientes. La forma alternativa rs72613567:TA también se vinculó con un riesgo reducido de esteatohepatitis no alcohólica, pero no de esteatosis, en muestras de hígado humano. Por último, se observó que la variante mitigó la lesión hepática asociada con el alelo PNPLA3 p.I148M y condujo a una proteína truncada con actividad enzimática reducida.

En resumen, una variante de pérdida de función en HSD17B13 se asocia con una disminución en el riesgo de enfermedad hepática crónica y con una menor progresión de esteatosis a esteatohepatitis.