A través del descubrimiento de variantes de secuencias genéticas que afectan el metabolismo de colesterol y que modulan el riesgo de enfermedad coronaria (EC), se ha ampliado la posibilidad encontrar blancos para tratar y prevenir estas complicaciones. Actualmente se conocen numerosas variantes que tienen efectos sobre los niveles séricos del colesterol asociado a lipoproteínas que no son de alta densidad (no HDL), responsables de la EC.

Kari Stefansson y especialistas de diversas universidades de Europa, secuenciaron los genomas de 2.636 islandeses, deduciendo posteriormente la secuencia de otras 398.000 personas. Luego, evaluaron la asociación entre las variantes y los niveles de colesterol no HDL en 119.146 muestras, determinando los efectos de secuencias implicadas en la pérdida funcional, sobre el riesgo de EC en un estudio de 42.524 casos y 249.414 controles provenientes de 5 poblaciones de ascendencia europea. Finalmente, se realizó una detección de un grupo de genomas para encontrar otras variantes de riesgo, evaluando el efecto en la estabilidad de la proteína codificada por el gen analizado.

Los resultados mostraron una deleción rara de 12 pares de bases (del-12) en una región no codificante en el intrón 4 del gen ASGR1, el que codifica para una subunidad de la lectina encargada de la homeostasis de proteínas de la circulación. La mutación del-12 activa un sitio de empalme críptico, lo que lleva a una alteración del marco de lectura y a un codón de detención prematura de la transcripción, generando una proteína truncada propensa a la degradación. Los portadores heterocigotos de la mutación (1 de cada 120 personas en la población de estudio) tenían un menor nivel de colesterol no HDL que los no portadores, una diferencia de 15,3 mg por decilitro (0,40 mmol por litro) (P = 1,0 x 10 (-16)), y una probabilidad menor de sufrir la enfermedad arterial coronaria (en un 34%; IC del 95%: 21 - 45; P = 4,0 x 10 (-6)). Por último, en un conjunto más amplio de muestras secuenciadas, los autores evidenciaron otra variante asociada a la pérdida funcional del gen ASGR1 (p.W158X, mutación llevada en 1 de cada 1.850 individuos), la que también se vinculó con niveles más bajos de colesterol no HDL (P = 1,8 × 10 (-3)).

En conclusión, personas que presentan una pérdida funcional en uno de los alelos del gen ASGR1 poseen niveles inferiores de colesterol no HDL, lo que se relaciona con un menor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.