La heterogeneidad intratumoral (HIT), como fenómeno dinámico, representa un determinante clave del fracaso terapéutico en varios tipos de cánceres sólidos. La persistencia de subpoblaciones de células madre cancerosas resistentes al tratamiento después de la terapia inicial y su posterior expansión pueden, de hecho, impulsar un tumor recurrente altamente agresivo, heterogéneo y biológicamente distinto. Un arquetipo de HIT que impulsa una profunda resistencia al tratamiento puede encontrarse en el glioblastoma (GBM), el tumor cerebral maligno primario más común en adultos. A pesar del tratamiento multimodal agresivo con resección quirúrgica, quimioterapia con temozolomida (TMZ) y radioterapia, no existen más opciones de tratamiento de estándar de atención en caso de recurrencia, y solo el 10% de todos los pacientes participan en ensayos clínicos.

investigadores de la Universidad de McCaster (Canadá) descubrieron cómo la enfermedad era capaz de evadir los tratamientos. Para ello, combinaron modelos únicos de recurrencia de GBM humano con el seguimiento celular mediante códigos de barras de ADN para examinar las poblaciones clonales a través de la quimioterapia y la radioterapia para determinar si la recurrencia surge estocásticamente o a partir de resistencias preexistentes. Así, compararon la dinámica clonal de la recidiva, a través de modelos, en múltiples tumores de pacientes. 

Los investigadores descubrieron que las células cancerosas que sobreviven a la primera ronda de radioterapia o quimioterapia lo hacen mutando durante la enfermedad mínima residual (MRD) posterior al tratamiento o estado latente. El perfil de la MRD de cada paciente se mapeó mediante la secuenciación de células individuales para encontrar una firma genética que predijera cómo reaparecería el cáncer en cada individuo.

Al trazar el perfil de MRD, los investigadores descubrieron que cada paciente tenía una trayectoria diferente de reaparición del cáncer, lo que podría abrir la puerta a futuros tratamientos adaptados a cada individuo.

El mapeo del perfil celular del glioblastoma de un paciente en su estado MRD descubrió que respondería bien a la inmunoterapia. El perfil de otro paciente mostró que el cáncer era muy resistente al tratamiento.

Sin embargo, los cinco pacientes controlados por el equipo murieron. En este momento las terapias actuales, que incluyen la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, solo pueden prolongar la vida de un paciente una media de 15 meses.