Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) son sintomáticos y no se dirigen a la patología subyacente a las placas beta amiloides (Aß) ni a otras características importantes como la pérdida neuronal. El coactivador-1α (PGC-1α) es un cofactor para factores de transcripción, como el receptor nuclear tipo gamma activado por proliferadores de peroxisoma (PPARγ), que está involucrado en la regulación de genes implicados en procesos como la fosforilación oxidativa y la biogénesis mitocondrial.

Estudios previos han mostrado que el PGC-1α también regula la expresión de BACE1, enzima que escinde a la proteína precursora amiloide (β-APP), y que es la principal catalizadora de la generación de placas Aß en pacientes con EA, quienes a su vez presentan bajos niveles de PGC-1α.

El objetivo de la investigación (Magdalena Sastrea y colaboradores del Imperial College London) fue explorar el potencial efecto terapéutico de la transferencia génica de PGC-1α mediante la generación de un vector lentiviral que expresa la correspondiente proteína humana, dirigida hacia el hipocampo y la corteza de ratones transgénicos APP23 por administración estereotáxica en una fase preclínica de la enfermedad.

Los resultados indicaron que 4 meses después de la inyección, los animales tratados con PGC-1α humana evidenciaron una mejora de la memoria de reconocimiento y espacial, concomitante con una reducción significativa en la deposición de placas Aß, evento asociado con una disminución en la expresión de BACE1. Por otro lado, la sobreexpresión de PGC-1α humana, atenuó los niveles de citocinas proinflamatorias y la activación microglial. Este efecto fue acompañado por una marcada preservación de neuronas piramidales en el área CA3 y por una mayor expresión de factores neurotróficos. Finalmente, los efectos neuroprotectores fueron derivados de una reducción de la patología de placas Aß y de la neuroinflamación.

En resumen, los hallazgos sugieren que la inducción selectiva del gen PGC-1α en áreas específicas del cerebro es efectiva para la disminución de la neurodegeneración relacionada con la EA, lo que evidencia su potencial como intervención terapéutica para esta enfermedad.