Las mutaciones que afectan a las ADN polimerasas se han implicado en la inestabilidad genómica y el desarrollo del cáncer, pero los mecanismos por los que pueden afectar al sistema inmunológico siguen siendo en gran medida inexplorados.

Ye Cui y colaboradores de la División de Inmunología del Hospital Infantil de Boston y del Departamento de Pediatría de la Escuela de Medicina de Harvard, intentaron establecer el papel de la subunidad catalítica de la ADN polimerasa δ1 (POLD1) como la causa de una inmunodeficiencia primaria en una parentela extendida. Para cumplir este objetivo, los autores realizaron una secuenciación del exoma completo y de genes diana, caracterización de linfocitos, análisis moleculares y funcionales del complejo de la ADN polimerasa δ (Polδ) y análisis del repertorio de receptores de antígenos de linfocitos T y B.

Los autores identificaron una mutación missense (mutación con cambio de sentido) (c. 3178C>T; p.R1060C) en POLD1 en 3 sujetos relacionados que presentaron infecciones recurrentes, especialmente herpéticas, y linfopenia de células T con deterioro de la proliferación de éstos, pero no de los linfocitos B. La mutación desestabiliza el complejo Polδ, lo que lleva a un reclutamiento ineficaz del factor de replicación C para iniciar la replicación del ADN. La simulación de la dinámica molecular reveló que la mutación R1060C altera la interacción intramolecular entre el motivo POLD1 CysB y el dominio catalítico y también entre POLD1 y la subunidad POLD2 de Polδ. Los pacientes mostraron una disminución en el número de células CD4 naive y especialmente de linfocitos T CD8+ a favor de las subpoblaciones de memoria efectorial. Este sesgo se asoció a la oligoclonalidad y a defectos en la recombinación de segmentos génicos de la cadena β en las células T CD8+ pero no en las CD4+, sugiriendo que la mutación POLD1R1060C afecta diferencialmente a la expansión de las células T CD8+ periféricas y posiblemente a los eventos de selección tímica.

En suma, estos resultados identifican los defectos del gen POLD1 como una nueva causa de inmunodeficiencia de los linfocitos T.