El cáncer de próstata es el tumor más común en hombres y la sexta causa de muerte entre la población masculina a nivel mundial. La heterogeneidad molecular inter-paciente de esta enfermedad es bien reconocida. Sin embargo, el tratamiento hasta la fecha, no se ha estratificado molecularmente.

Los autores de este estudio (Instituto de Investigación para el Cáncer, Reino Unido) plantearon la hipótesis de que los cánceres de próstata metastásicos, resistentes a extirpación y que se presentan por defectos de reparación del ADN, responden a la terapia inhibitoria de la Poli ADP ribosa polimerasa (PARP) mediante el uso de olaparib. Para corroborar esto, se llevó a cabo un ensayo de fase 2 en el que pacientes fueron tratados con el fármaco a una dosis de 400 mg dos veces al día. El principal criterio de finalización, fue la tasa objetiva de respuesta, definida tanto por la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de Respuesta de Tumores Sólidos, así como también por una reducción de al menos el 50% en niveles de antígeno prostático específico o una reducción confirmada en el recuento de células tumorales circulantes desde, 5 o más células por 7,5 ml de sangre a menos de 5 células por 7,5 ml. Finalmente, se efectuó una secuenciación (Targeted next-generation sequencing), análisis del exoma y transcriptoma, y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa digital en muestras de biopsias tumorales.

En total, 50 pacientes fueron incluidos. Todos habían recibido previamente docetaxel, 49 (98%) con abiraterona o enzalutamida, y a 29 (58%) se les había administrado cabazitaxel. Una totalidad de 16 de 49 individuos que pudieron ser evaluados, tuvieron respuesta (33%; IC del 95%, 20 - 48), con 12 de ellos que recibieron el tratamiento del estudio por más de 6 meses. Adicionalmente, la técnica de secuenciación identificó en estos sujetos, deleciones homocigóticas, mutaciones deletéreas, o ambas, en genes de reparación del ADN - incluyendo BRCA 1/2, ATM, genes de anemia de Fanconi y CHEK2. De los 16 evaluados, 14 (88%) tuvieron una respuesta a olaparib, incluyendo 7 personas con pérdida de BRCA2 (4 con pérdida somática bialélica y 3 con mutaciones en línea germinal) y 4 de 5 con aberraciones en gen ATM. Por otro lado, la especificidad del conjunto de biomarcadores fue del 94%. Finalmente, la anemia (en 10 de 50 afectados [20%]) y fatiga (en 6 [12%]) fueron los efectos adversos de grado 3 o 4 más comunes, consistentes con estudios previos.

El tratamiento con el inhibidor de PARP, olaparib, en pacientes cuyo cáncer de próstata ya no mejora con terapias convencionales y que presentan defectos en genes relacionados a la reparación del ADN, permitió una alta tasa de respuesta.