Genética Clínica
Mutaciones espontáneas pueden revertir defectos genéticos
La probabilidad de que aparezcan cambios que reestablezcan las alteraciones patológicas en inmunodeficiencias primarias depende de la mutabilidad intrínseca de los genes.
Las mutaciones en los genes codificantes para los receptores de antígenos de las células T (TCR) causan enfermedades de inmunodeficiencia que son raras y caracterizadas por alteraciones en la expresión del TCR en la superficie celular y linfocitopenia T selectiva.
Alfonso Blázquez-Moreno y colaboradores del Centro de Biotecnología de Madrid, describieron un análisis detallado de mutaciones somáticas que surgen espontáneamente y que recuperan CD247, y por lo tanto la expresión de TCR, en un paciente recién identificado con deficiencia de CD247. La recuperación de la expresión CD247 en algunas células T del paciente se asoció tanto con la reversión de la alteración inactivadora como con una variante con una mutación compensatoria que podía reconstituir la expresión TCR, pero no tan eficientemente como la CD247 del tipo silvestre. Se encontraron múltiples mutaciones en el ADN complementario (ADNc) de CD247, así como también en el ADNc y ADN genómico de otros individuos, lo que sugiere que la variación genética en este gen es frecuente.
Previamente se había descrito que en inmunodeficiencias primarias algunos linfocitos afectados podían reconstituir la secuencia original del gen alterado, recuperando su función y viabilidad a través de un proceso conocido como reversión somática. Pese a ello el mecanismo subyacente a este proceso aún seguía siendo desconocido. Al analizar la secuencia del gen mutado en células T del paciente, se observó no solo la mutación causante de la patología, sino también una alta variabilidad de secuencias. Entre las variantes encontradas, se evidenciaron cambios que reestablecían la mutación y permitían la expresión de CD247 de novo. Este fenómeno explica los revertientes fenotípicos observados. Finalmente, estos hallazgos permitieron concluir que la incidencia de reversión podría reflejar una alta mutabilidad del gen.
En suma, estos datos apoyan la hipótesis de que la ocurrencia de mutaciones somáticas que pueden reconstituir defectos genéticos en las inmunodeficiencias primarias está relacionada con una mayor propensión de esos genes a mutar.
