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30 Marzo 2018

Oncología

Microbioma del páncreas tumoral: motor de la oncogénesis

En el órgano neoplásico, abundantes bacterias impulsan la supresión de la respuesta inmune innata y monocitos, lo que favorece la anergia de células T y la tumorigénesis.

El adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) es el tercer tipo de adenocarcinoma más común en Estados Unidos y representa el 85% de todas las neoplasias malignas pancreáticas. La inflamación peripancreática es primordial para la inducción de la oncogénesis. En este sentido, los subconjuntos celulares de la respuesta inmune innata y adaptativa cooperan a través de varios mecanismos para promueven la tumorigénesis. 

Previamente, se ha reportado que la activación de los receptores de reconocimiento de patrones (RRP), que transmiten la respuesta inflamatoria en reacción a patógenos microbianos, acelera la tumorigénesis, mientras que ratones deficientes en la señalización selectiva de RRP como TLR4, TLR7 o TLR9 exhiben una progresión más lenta del ADP. Los efectos protumorigénicos de la activación de RRP en el ADP son mediados por múltiples mecanismos, como la supresión de la respuesta inmune innata y adaptativa, activación de vías de señalización protumorigénicas moduladas por NF-κB, Notch, y STAT3, y la activación de células fibrogénicas en el microambiente tumoral del ADP. En base a estos datos, se ha postulado que la disbiosis bacteriana influye en la progresión del cáncer pacnreático.

El microbioma ha surgido como un contribuyente para la oncogénesis en varias neoplasias: intestinales, de laringe, esófago, en el cáncer gástrico y colorrectal, así como cáncer primario de hígado. En las mencionadas neoplasias malignas, el microbioma intestinal está en contacto directo con el órgano afectado o bien. Sin embargo, pocos estudios han relacionado a las bacterias intestinales con carcinomas alejados del lumen gastrointestinal. Además, la asociación etiológica entre la microbiota intrapancreática y la inflamación inmunosupresora en el ADP no ha sido descrita.

Una investigación liderada por George Miller de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, encontró que el páncreas canceroso alberga un microbioma marcadamente más abundante en comparación con el órgano normal tanto en ratones como en humanos. Además, se evidenció que las bacterias seleccionadas están diferencialmente elevadas en el páncreas tumoral en comparación con el intestino. Otros resultados realizados en modelos preclínicos mostraron que la eliminación del microbioma protege contra el ADP preinvasivo e invasivo, mientras que la transferencia de bacterias desde portadores de esta neoplasia revierte la protección tumoral. La ablación bacteriana se asoció con la reprogramación inmunogénica del microambiente tumoral, incluyendo una reducción de las células supresoras derivadas de mieloides y un aumento en la diferenciación de macrófagos M1, lo que promueve la diferenciación de células T CD4+ con perfil TH1 y la activación de células T CD8+. La eliminación de la microbiota bacteriana también potenció la eficacia de la inmunoterapia al aumentar la expresión de PD-1.

Mecanísticamente, el microbioma en el ADP generó un programa inmunológico tolerogénico mediante la activación diferencial de receptores tipo Toll en células monocíticas. Estos datos sugieren que la microbiota endógena promueve la inmunosupresión paralizante característica del ADP y que tiene potencial como diana terapéutica en la modulación de la progresión de la enfermedad.

Fuente bibliográfica

doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134

Ciencia y Medicina

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