Identificar mecanismos patológicos con patrones hereditarios complejos, como la telangiectasia macular tipo 2, es un reto. Previamente se ha establecido un vínculo entre esta enfermedad y la alteración del metabolismo de la serina.

Mediante el análisis de secuenciación del exoma de un paciente con telangiectasia macular tipo 2 de y sus familiares, los autores de este estudio identificaron una variante del gen SPTLC1 que codifica una subunidad de serina palmitoiltransferasa (SPT). Debido a que se sabe que las mutaciones que afectan a la SPT causan neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1, por sus siglas en inglés), se examinaron 10 personas adicionales con HSAN1 para detectar enfermedad oftalmológica. Se analizaron los niveles de base de aminoácidos séricos y esfingolípidos, incluidos los de desoxisfingolípidos, en sujetos con telangiectasia macular tipo 2 pero libres de HSAN1, o que no portaban variantes patogénicas que afectaran la SPT. Finalmente, se caracterizaron ratones con bajos niveles de serina y se probaron los efectos de los desoxisfingolípidos en organoides de retina humana.

Los investigadores identificaron dos variantes que causan la HSAN1 como causales para la telangiectasia macular tipo 2: de 11 pacientes con HSAN1, 9 también tuvieron telangiectasia macular tipo 2. Los niveles de desoxisfingolípidos circulantes fueron 84,2% más altos entre 125 individuos con telangiectasia macular tipo 2 que no tenían variantes patógenas que afectaran la SPT que entre 94 controles sanos. Los niveles de desoxisfingolípidos se correlacionaron negativamente con los de serina, que fueron 20,6% menores que entre los controles. Por otra parte, la reducción del aminoácido en ratones condujo a un aumento de los niveles de desoxisofingolípidos retinianos y a una disminución de la función visual. Los desoxisfingolípidos causaron la muerte de las células fotorreceptoras en los organoides retinianos, pero no en presencia de reguladores del metabolismo lipídico.

En suma, los resultados de este estudio sugieren que los niveles elevados de desoxisfingolípidos atípicos, causados por la variante SPTLC1 o SPTLC2 o baja concentración de serina, son factores de riesgo para la telangiectasia macular tipo 2, así como para la neuropatía periférica.