Metabolismo de serina y su vÃnculo con la enfermedad macular
Variantes génicas codificantes para la serina palmitoiltransferasa se asocian con una alteración metabólica de aminoácidos y esfingolÃpidos conducente a la pérdida de fotorreceptores.
Identificar mecanismos patológicos con patrones hereditarios complejos, como la telangiectasia macular tipo 2, es un reto. Previamente se ha establecido un vÃnculo entre esta enfermedad y la alteración del metabolismo de la serina.
Mediante el análisis de secuenciación del exoma de un paciente con telangiectasia macular tipo 2 de y sus familiares, los autores de este estudio identificaron una variante del gen SPTLC1 que codifica una subunidad de serina palmitoiltransferasa (SPT). Debido a que se sabe que las mutaciones que afectan a la SPT causan neuropatÃa sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1, por sus siglas en inglés), se examinaron 10 personas adicionales con HSAN1 para detectar enfermedad oftalmológica. Se analizaron los niveles de base de aminoácidos séricos y esfingolÃpidos, incluidos los de desoxisfingolÃpidos, en sujetos con telangiectasia macular tipo 2 pero libres de HSAN1, o que no portaban variantes patogénicas que afectaran la SPT. Finalmente, se caracterizaron ratones con bajos niveles de serina y se probaron los efectos de los desoxisfingolÃpidos en organoides de retina humana.
Los investigadores identificaron dos variantes que causan la HSAN1 como causales para la telangiectasia macular tipo 2: de 11 pacientes con HSAN1, 9 también tuvieron telangiectasia macular tipo 2. Los niveles de desoxisfingolÃpidos circulantes fueron 84,2% más altos entre 125 individuos con telangiectasia macular tipo 2 que no tenÃan variantes patógenas que afectaran la SPT que entre 94 controles sanos. Los niveles de desoxisfingolÃpidos se correlacionaron negativamente con los de serina, que fueron 20,6% menores que entre los controles. Por otra parte, la reducción del aminoácido en ratones condujo a un aumento de los niveles de desoxisofingolÃpidos retinianos y a una disminución de la función visual. Los desoxisfingolÃpidos causaron la muerte de las células fotorreceptoras en los organoides retinianos, pero no en presencia de reguladores del metabolismo lipÃdico.
En suma, los resultados de este estudio sugieren que los niveles elevados de desoxisfingolÃpidos atÃpicos, causados por la variante SPTLC1 o SPTLC2 o baja concentración de serina, son factores de riesgo para la telangiectasia macular tipo 2, asà como para la neuropatÃa periférica.
