El descubrimiento de mutaciones somáticas en genes impulsores del cáncer se ha acelerado a razón de la generación de datos de secuenciación de tumores a gran escala. Sin embargo, la contribución de las variantes hereditarias ha sido poco explorada, centrándose únicamente en genes de predisposición al cáncer (GPC) previamente conocidos, debido al escaso poder estadístico de la detección de asociaciones variante-fenotipo patogénicas raras.

Este análisis sistemático se enfocó en la identificación de nuevos GPC, que potencialmente puedan dilucidar mecanismos subyacentes a la tumorigénesis.

Para su búsqueda, se centraron en genes asociados a enfermedades mendelianas, tal como se catalogan en la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Introdujeron un modelo estadístico para medir el exceso de mutaciones en pacientes con cáncer, comparado con controles sanos. 

Utilizaron datos de 2.642 y 2.504 muestras de los proyectos Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) y 1000 Genome (1 KG), respectivamente, de individuos de Europa, América, Asia y África. La primera cohorte incluía información de 37 distintos tipos de tumores. Evaluaron el riesgo genético de cáncer mediante la fusión de variantes patogénicas raras, considerando las diferencias poblacionales entre las muestras.

Tras el análisis, identificaron 103 genes OMIM que demuestran una carga significativa de variantes patogénicas en muestras de cáncer (tasa de descubrimiento falso [FDR] = 20%). Mediante un enfoque integrador que considera tres propiedades distintas, clasificaron estos genes OMIM similares a GPC en cuatro grupos, lo que indica posibles mecanismos subyacentes a la progresión tumoral. Además, observaron que el gen que codifica para PAH (enzima metabólica asociada a la fenilcetonuria), exhibe la mayor prevalencia de mutaciones en la generalidad de los cánceres (1,8%), en comparación con los controles (0,6%).

Los hallazgos sugieren que, las variantes patogénicas de los genes OMIM contribuyen a la progresión tumoral a través de alteraciones del perfil metabólico e introducen nuevas clasificaciones de los genes de predisposición al cáncer que, potencialmente, sustentan diversos mecanismos de la tumorigénesis.