El inicio de la pubertad se detecta por primera vez como un aumento en la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La temprana activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal motiva la pubertad precoz central. El tiempo de desarrollo de la pubertad es impulsado en parte por factores genéticos, pero se han identificado sólo algunos defectos moleculares poco comunes asociados con la pubertad precoz.

Endocrinólogos del Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School (Estados Unidos), realizaron el estudio del exoma de 40 miembros de 15 familias con pubertad precoz central. Las variantes candidatas se confirmaron mediante la secuenciación de Sanger. También se realizaron ensayos con la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real para determinar los niveles de ARN mensajero (ARNm) en el hipotálamo de ratones de diferentes edades.

Se identificaron cuatro nuevas mutaciones heterocigotas en MKRN3, el gen que codifica la proteína RING-finger makorin 3, en 5 de las 15 familias, ambos sexos se vieron afectados. Las mutaciones incluían tres alteraciones de desplazamiento, que codificaban proteínas truncadas, y una mutación de sentido erróneo causaba la interrupción de la función proteica. MKRN3 es expresado paternalmente, situándose en la región crítica en el síndrome de Prader-Willi (cromosoma 15q11-q13). Todas las personas afectadas habían heredado las mutaciones de sus padres, hallazgo que indica la segregación con el modo de herencia esperada para este tipo de gen. Se observaron altos niveles de ARNm de Mkrn3 en el núcleo arqueado de ratones pre-púberes, que disminuyeron inmediatamente antes de la pubertad, y se mantuvieron bajos después de ésta.

En conclusión, la deficiencia de MKRN3 causa pubertad precoz central en los seres humanos.