Varios estudios apoyan que la migraña y la psicopatología, principalmente la depresión, ocurren estrechamente de forma paralela. En una reciente revisión de tales comorbilidades, que consideró 12 estudios, se concluyó que la relación puede ser cerca a 2,2 para la depresión mayor y la migraña. Un número limitado de ensayos prospectivos han examinado la temporalidad de esta correlación, y la mayoría ha concluido que es bidireccional, es decir, el estado de la migraña predice el inicio de la depresión y viceversa.

Docentes del Departamento de Epidemiología de la Escuela de Salud Pública de Harvard, en Boston, Estados Unidos, evaluaron la asociación entre migraña y depresión mediante un estudio prospectivo en una población canadiense que integró a 9288 participantes y al menos ocho años de seguimiento.

Considerando el ajuste por edad y sexo, la depresión fue un factor predictivo de la migraña (R: 1,62, IC del 95%: 1,03 a 2,53) y ésta, a su vez, predijo el estado depresivo (R: 1,55, IC del 95%: 1,15 a 2,08). Sin embargo, al ajustar por cada factor de estrés evaluado (trauma en la infancia, recientes problemas de pareja, desempleo, problemas económicos, estrés, estrés crónico y el cambio en el apoyo social) se redujo esta relación, con el estrés crónico como un predictor particularmente fuerte. Cuando se ajustaron todos los factores de estrés al mismo tiempo, ambas asociaciones se atenuaron fuertemente (depresión-migraña R: 1,30, IC del 95%: 0,80 a 2,10; migraña-depresión R: 1,19, IC del 95%: 0,86 a 1,66).

Finalmente, gran parte de la aparente asociación entre la migraña y la depresión puede ser explicada por el estrés.