Debido a los limitados e inconsistentes datos existentes, se ha mantenido la incertidumbre sobre la eficacia de la terapia con ácido fólico para la prevención primaria del accidente cerebrovascular.

Para probar la hipótesis que el tratamiento con enalapril y ácido fólico es más eficaz en la reducción de una apoplejía que enalapril solo entre adultos con hipertensión, cardiólogos del Hospital Universitario de Pekín, en China, realizaron un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, entre el 19 de mayo de 2008 y el 24 de agosto de 2013. Participaron en la investigación un total de 20.702 adultos hipertensos y sin antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio (IM). Los participantes elegibles, estratificados por genotipos C677T MTHFR (CC, CT y TT), fueron asignados al azar para recibir una sola píldora con enalapril 10 mg y ácido fólico 0,8 mg (n = 10.348) o un comprimido sólo con enalapril 10 mg  (n = 10.354).

Durante un tratamiento medio de 4,5 años, en comparación al grupo con enalapril, el grupo con ácido fólico más enalapril tuvo una reducción significativa del riesgo de accidente cerebrovascular (2,7% versus el 3,4%; riesgo [R], 0,79; IC del 95%, 0,68 - 0,93), de accidente cerebrovascular isquémico (2,2% versus 2,8%; R, 0,76; IC del 95%, 64 - 0,91) y de eventos cardiovasculares con muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (3,1% versus 3,9%; R, 0,80; IC del 95%, 0,69 a 0,92). Los riesgos de accidente cerebrovascular hemorrágico (R, 0,93; IC del 95%, 0,65 - 1,34), IM (HR, 1,04; IC del 95%, 0,60-  1,82) y de todas las causas de muertes (R, 0,94; IC del 95%, 0,81 – 1,10) no difirieron significativamente entre ambos grupos de tratamiento. Tampoco se observaron diferencias significativas en los eventos adversos.

Finalmente, entre adultos con hipertensión y sin antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, el uso combinado de enalapril y ácido fólico, en comparación a enalapril solo, redujo significativamente el peligro de accidente cerebrovascular. Estos resultados son consistentes con los beneficios del folato en hipertensos.