El colesterol de la dieta eleva los niveles de la lipoproteína de baja densidad (LDL) en el plasma, pero la respuesta varía considerablemente entre individuos, probablemente a través de una base genética. En algunos estudios diseñados para identificar las secuencias implicadas en la sensibilidad al colesterol proveniente de la dieta, se encontraron que 37 genes eran constantemente regulados hacia abajo (down-regulated) por el colesterol y 32 genes eran regulados hacia arriba (up-regulated) hacia arriba, también por el colesterol. Los genes down-regulated abarcan a muchas secuencias que están implicadas en la biosíntesis y transporte del colesterol y otros genes con función desconocida, uno de estos últimos era el Pcsk9, que originalmente se presumía desempeñar un papel en la regeneración del hígado y en la diferenciación neuronal. La regulación del Pcsk9 por el colesterol sugiere que pueda tener una importante función en el metabolismo del colesterol, esta idea se apoya en la observación de que las mutaciones del Pcsk9 están asociadas a una forma de hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH) referida como Hchola3, caracterizada clínicamente por niveles elevados de LDL y de colesterol total acompañado por deposición de colesterol en los tejidos blandos y aterosclerosis prematura. La forma más común de ADH es la hipercolesterolemia familiar causada por mutaciones en el receptor del LDL (LDLR), que es responsable de los niveles de LDL en el plasma.

Para estudiar la función del Pcsk9 en ratones, un equipo de investigadores de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, utilizó un adenovirus constitutivo que expresaba el Pcsk9 y así poder examinar dicha actividad genética en ratones alimentados con dietas normales o altas en colesterol. A los cuatro días después de la inyección, una sobre-expresión del gen causó un aumento 2 veces mayor del colesterol total en el plasma y un aumento de cinco veces del colesterol de baja densidad (LDL), y sin aumento de colesterol HDL con respecto a los ratones infectados con un adenovirus control. El análisis de cromatografía líquida de proteínas demostró que el aumento de colesterol del tipo no-HDL se debía a un aumento del colesterol de baja densidad (LDL). Este efecto parecía depender del receptor del LDL (LDLR) porque los ratones que no tenían receptores de LDL como consecuencia de un defecto genético y que habían sido infectados con Pcsk9 no tuvieron ningún cambio en los niveles de colesterol plasmático con respecto a los ratones carentes del gen e infectados con un adenovirus control. Además, mientras que la sobre-expresión del Pcsk9 no tuvo ningún efecto en los niveles de ARN mensajero del receptor LDLR, hubo una ausencia de la proteína del receptor en los animales que sobre-expresaban el Pcsk9. Estos resultados fueron confirmados in vitro por la demostración de que la transfección del Pcsk9 en células McA-RH7777 causó una reducción de la proteína del LDLR y la unión al LDL.

En resumen, según los autores del estudio, estos resultados indican que una expresión aumentada del gen Pcsk9 interferiría en la recaptación del colesterol LDL a nivel de sus receptores (LDLR). Porque el Pcsk9 y el LDLR son regulados coordinadamente por el colesterol, el gen Pcsk9 puede estar implicado en un nuevo mecanismo que module la función del LDLR mediante un camino alternativo a la inhibición clásica del colesterol, lo que puede convertirse en una nueva alternativa terapéutica, sobre todo en individuos que se encuentran en alto riesgo cardiovascular.