La tuberculosis, malaria y las enfermedades bacterianas invasivas en conjunto representan más de 5 millones de muertes al año en el mundo en desarrollo. Aunque una proporción significativa de la variación interindividual en la susceptibilidad a enfermedades puede atribuirse a factores ambientales como la malnutrición y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una parte importante es inexplicable. Los estudios comparativos sugieren un componente genético, y ya se han identificado algunos genes mutados que generan estados de inmunodeficiencia primaria. Tales condiciones son extremadamente raras y la comprensión de los factores genéticos que influyen en la predisposición a ciertas enfermedades infecciosas a nivel de población es limitada.

Científicos de Gran Bretaña y Singapur analizaron la asociación entre polimorfismos para el gen CISH (citocinas inducible SH-2 de dominio que contengan proteínas) y la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas (bacteriemia, tuberculosis y malaria severa) en muestras de sangre de 8402 personas de Gambia, Hong Kong, Kenya, Malawi y Vietnam. Previamente se habían estudiado otros 20 genes relacionados en esta colección de muestras.

Se observó una relación entre variantes alélicas de múltiples polimorfismos de CISH y el aumento de susceptibilidad a enfermedades infecciosas en cada una de las poblaciones de estudio. Cuando cinco polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (posiciones -639, -292, -163, 1320 y 3415 [todo relativo a CISH]) en los locus CISH se consideraron juntos en una puntuación de múltiples SNP, se encontró un vínculo entre variantes genéticas CISH y la susceptibilidad a bacteriemia, malaria y tuberculosis (P = 3.8x10-11 para todas las comparaciones), con -292 representando la mayoría de las asociaciones (P = 4.58x10-7). Las células mononucleares de sangre periférica obtenidas de pacientes adultos con la variante -292, en comparación con células de tipo salvaje, mostraron una falta de respuesta a la estimulación de la producción de interleucina-2, es decir, 25 a 40% menos de expresión de CISH.

En conclusión, variantes de CISH están asociadas con mayor predisposición a enfermedades causadas por diversos agentes infecciosos, lo que sugiere que reguladores negativos de la señalización de citoquinas tienen una determinada función en la inmunidad contra diversas enfermedades infecciosas. El riesgo total de una de estas patologías se incrementó en al menos un 18% entre personas portadoras de variantes alélicas para CISH.