En gran medida, aún se desconocen las causas genéticas de la insuficiencia ovárica no sindrómica. El receptor nuclear, NR5A1 (también llamado factor de esteroidogénica 1), es un importante regulador transcripcional de los genes implicados en el eje hipotálamo-pituitaria esteroidogénico. La mutación de NR5A1 genera el denominado trastorno de desarrollo sexual 46,XY, con o sin falla suprarrenal, y cada vez existen más estudios experimentales en ratones que también sugieren un papel clave del factor en el desarrollo y la función ovárica.

Para probar la hipótesis de que las mutaciones en NR5A1 causan problemas de desarrollo y de función en los ovarios, miembros del Instituto Pasteur y la Universidad de París (Francia) secuenciaron el gen NR5A1 de cuatro familias con historia de trastornos 46,XY y 46,XX (insuficiencia ovárica primaria) en 25 sujetos con insuficiencia ovárica esporádica . Ninguno de los afectados tenía signos clínicos de insuficiencia suprarrenal.

Los miembros de cada una de las cuatro familias y 2 de los 25 sujetos con insuficiencia ovárica aislada portaban mutaciones en NR5A1. Se detectaron deleciones y mutaciones sin sentido. Los estudios funcionales indicaron que estas alteraciones disminuían considerablemente la actividad de transactivación de NR5A1. Las mutaciones se asociaron con una serie de anomalías ováricas, incluyendo la disgenesia gonadal 46,XX y la insuficiencia ovárica primaria 46,XX. Este tipo de mutaciones no se observaron en los más de 700 alelos de control.

En conclusión, mutaciones en el gen NR5A1 se relacionan con insuficiencia ovárica primaria 46,XX, y el desorden de desarrollo sexual 46,XY.