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11 Marzo 2019

Ventanas inexploradas en EII

Nuevos enfoques terapéuticos basados en un compuesto que no se dirige a la inflamación, podrían beneficiar a los pacientes más graves y aquellos que no responden a los productos biológicos inmunosupresores.

Hasta 1960 la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, las dos patologías inflamatorias intestinales más importantes, eran consideradas poco comunes y estaban presentes básicamente en países desarrollados y en algunos sectores de Asia. Sin embargo, durante las dos décadas siguientes su incidencia y prevalencia crecieron de forma acelerada, en particular en el norte de Europa y América.

En Sudamérica no existen datos concretos en relación a la etiología y epidemiología de ambas. Lo único cierto es que, como todas las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), son crónicas de curso recurrente, causa desconocida y evolucionan de manera impredecible con episodios de remisión.

Desde 2008, son consideradas un problema global. No se sabe por qué se manifiestan y tampoco cuál es su cura, solo existe consenso respecto a posibles orígenes de tipo genético y ambiental, como el uso de antibióticos o antiinflamatorios, o incluso una gastroenteritis, todos factores detonantes de una reacción exagerada o desproporcionada del sistema inmunológico, generalmente tras una infección intestinal.

“La colitis ulcerosa afecta al colon en una extensión variable en cada paciente, pudiendo ser leve, moderada o grave. Lo más común es que comience sobre el ano y según la sección comprometida tiene distintos nombres: proctitis (última parte del recto), proctosigmoiditis (recto y sigma), colitis izquierda (colon izquierdo hasta el ángulo esplénico) y colitis extensa (se extiende más allá del ángulo esplénico)”, comenta el doctor Ignacio Alfaro Pérez, representante de la Organización Panamericana de Crohn y Colitis Ulcerosa (Pancco).

Por su parte, la enfermedad de Crohn se manifiesta de forma diferente y su comportamiento puede ser estenosante y/o penetrante (fístulas). La afectación es discontinua, comprometiendo cualquier tramo desde la boca hasta el ano. “Mientas la colitis ulcerosa se manifiesta solo en primera capa o mucosa, en el Crohn el daño es transmural, es todo el segmento inflamado. Lo más típico es que se presente en el íleon terminal, que es la unión del intestino delgado con el colon. Además, se puede dar en el segmento descrito y en el colon o, finalmente, solo en el colon. También en ubicaciones altas, como el intestino delgado alto, esófago y estómago, que son menos frecuentes”, agrega el especialista chileno.

En la colitis ulcerosa se produce inflamación, diarrea y sangre. En tanto en el Crohn, también puede haber inflamación, dolor, diarrea, calambres, anemia, pero la sintomatología del paciente habitual puede variar con los años y la enfermedad se va complicando si no es tratada de forma oportuna. La inflamación muchas veces se traduce en estenosis (zonas del intestino que se cierran provocando vómitos, dolor y mala digestión), obstrucción intestinal y las fístulas, último parámetro de evolución de esta patología.

Un factor de riesgo es la edad temprana de aparición de estos cuados. Otros son el tabaquismo, ya que los pacientes con Crohn tienen una peor evolución y no responden bien al tratamiento, el fenotipo de la enfermedad y extensión de la zona afectada. 

La terapia busca que los síntomas desaparezcan y, en segundo lugar, curar la mucosa, porque de lo contrario el paciente se expone a más ingresos hospitalarios, corticoides, infecciones, peor calidad de vida y mayor riesgo de cáncer y cirugía.

“Cada vez tenemos mejores tratamientos. Si bien están lejos de ser óptimos, son mucho mejores a lo que existía hace 15 años. Actualmente, la terapia más potente es la biológica y sus resultados, al cabo de doce meses, son efectivos en un porcentaje cercano al 50 por ciento. El futuro del tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales son las moléculas orales. Los abordajes son personalizados y su escala progresiva. Dependiendo de la gravedad del caso, comienza con salicilatos (básicamente en la colitis ulcerosa), corticoides (principalmente para tratar el brote en agudo, pero no a largo plazo por sus efectos secundarios), inmunosupresores (control de las defensas, evitando que ataquen al intestino del paciente), terapia biológica, ensayos clínicos y finalmente la cirugía (cuando la persona no responde a los tratamientos anteriores o bien cuando tiene un brote grave que no da tiempo para otra alternativa)”, detalla el doctor Alfaro.

En este contexto, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington (Estados Unidos) aseguran haber descubierto un compuesto que puede tratar las EII sin dirigirse directamente a la inflamación, aportando así un nuevo enfoque terapéutico.

“Encontramos un objetivo único que no es una molécula inflamatoria, y, aun así, el bloqueo reduce la inflamación y los signos de la enfermedad, al menos en ratones. Si investigaciones adicionales confirman nuestros hallazgos, creemos que este objetivo podría ser útil para un mayor número de pacientes”, explica el doctor Thaddeus S. Stappenbeck, profesor de Laboratorio y Medicina Genómica y autor principal del estudio publicado en Science Translational Medicine.

Según el científico, el compuesto frena la actividad de un gen vinculado a la coagulación sanguínea, el cual se activa en zonas de inflamación intestinal causando daño. Su bloqueo redujo los síntomas en la fase de experimentación.

“El gen es especialmente activo en personas con enfermedades graves y en aquellas que no responden a medicamentos biológicos potentes conocidos como bloqueadores del TNF que se recetan para tratar la EII grave. Hay mucho interés en los nuevos enfoques terapéuticos para la EII porque la inhibición de las moléculas inflamatorias no funciona para todos los pacientes”, agrega.

El equipo se propuso indagar en fuentes no exploradas de esta enfermedad, como el comportamiento de las células epiteliales que recubren el intestino, un aspecto que podría convertirse en el punto inicial de nuevos objetivos farmacológicos.

Para encontrar genes que desempeñan un papel en las EII a través de vías no inflamatorias se analizaron 1.800 biopsias intestinales de 14 conjuntos de datos de EII independientes y disponibles al público. Las biopsias procedían de diferentes estudios, comparando a los pacientes con personas sanas; muestras tomadas de partes inflamadas y no afectadas del intestino; o individuos con casos leves, moderados y graves.

Este análisis reveló que un grupo de genes relacionados con la coagulación de la sangre están activados en la EII, lo que concuerda con observaciones previas de larga duración que apuntaban a que las personas con esta patología son hasta tres veces más propensas que la población general a desarrollar problemas con coágulos sanguíneos, con un riesgo especialmente alto durante un brote.

Para llegar a estos resultados los investigadores redujeron la lista de genes a unos pocos que desempeñaron un papel en las células inflamatorias y epiteliales, destacando particularmente SERPINE-1. “Este gen y su proteína correspondiente se encontraron en niveles altos en partes inflamadas del intestino en pacientes con EII. Ambos también están involucrados en un paso temprano en el proceso de coagulación sanguínea, pero no se habían vinculado previamente a la inflamación”, sostuvo el doctor Stappenbeck.

El papel del gen y su proteína en la inflamación intestinal fue verificado tras experimentar con ratones, dándoles una sustancia química que causa una inflamación intestinal similar a la EII. Otro grupo recibió una sustancia inofensiva para comparación. Los primeros perdieron peso, sus intestinos tenían signos de lesión con muchas células y proteínas inflamatorias. En tanto, el gen SERPINE-1 se expresó seis veces más que en los ratones que recibieron el químico inofensivo.

“Cuando se trató a los roedores con síntomas similares a la EII con un compuesto llamado MDI-2268 que bloqueaba la actividad de la proteína, les fue mucho mejor. Perdieron menos peso y sus intestinos mostraron menos destrucción e inflamación que en los ratones tratados con un placebo”.

Los más emocionante según los científicos norteamericanos, es que SERPINE-1 y su proteína parecen estar más expresadas en las personas con la enfermedad más grave y en aquellas que no responden a los productos biológicos inmunosupresores.

Los hallazgos podrían abrir nuevas opciones terapéuticas para las personas cuyas EII no se controlan eficazmente con los tratamientos actuales.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

Mundo Médico

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