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28 Octubre 2019

Un Nobel amenaza al cáncer

Existe una poderosa razón que explica por qué los doctores Kaelin, Ratcliffe y Semenza ganaron el Premio Nobel de Medicina 2019. Sus estudios confluyen hacia el diseño de una táctica letal contra el cáncer: la supresión de oxígeno.

El 10 de diciembre, en el Konserthuset de Estocolmo, el Instituto Karolinska hará entrega de los premios Nobel 2019. Este año, los ganadores en la categoría Medicina y Fisiología son los doctores Gregg Semenza, Peter Ratcliffe y William Kaelin, quienes han investigado por casi dos décadas los mecanismos moleculares subyacentes que permiten a las células detectar, obtener y adaptarse al nivel de oxígeno disponible que requieren para su funcionamiento y sobrevivencia.

El trabajo de los científicos podría traducirse, y de ahí la importancia de sus estudios y el fundamento que sustenta el galardón, en el diseño e implementación de fármacos innovadores para el tratamiento de enfermedades como la insuficiencia renal o la anemia severa producto de la disminución de la hormona eritropoyetina (EPO). Pero, sobre todo, representaría las bases para una terapia contra el cáncer.

“La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de patologías. Los intensos esfuerzos en curso en laboratorios académicos y compañías farmacéuticas ahora se centran en la elaboración de medicamentos que pueden interferir con diferentes estados de una enfermedad activando o bloqueando la maquinaria de detección de oxígeno”, detalló el comité de especialistas de los premios Nobel de Fisiología o Medicina.

Al descubrir la forma de respuesta a la hipoxia celular, Semenza (Universidad Johns Hopkins, Estados Unidos), Ratcliffe (Instituto Francis Crick, Inglaterra) y Kaelin (Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos) tienen claro la estrategia para evitar que las células tumorales crezcan y desarrollen metástasis: asfixiarlas.

Para que este enfoque terapéutico sea efectivo, debe ser muy específico. Todas las células necesitan oxígeno, pero se le debe suprimir solo a aquellas que amenazan la salud. No es sencillo inhibir el suministro de sangre y oxígeno únicamente a las células tumorales. Es donde, precisamente, radica el desafío.

Mecanismos develados

El oxígeno es esencial para la vida, permitiendo la transformación de los nutrientes en energía. Células, tejidos y organismos han desarrollado herramientas para adaptarse a los diferentes niveles de este elemento, activando mecanismos de contingencia para responder a su escasez. 

Las células tumorales cuentan con un mecanismo diferente a las normales, ya que tienen una capacidad de adaptación a la hipoxia, manteniendo su homeostasis para continuar con su crecimiento. Al igual que otras células como las embrionarias, realizan un proceso denominado angiogénesis, vale decir, generan nuevos vasos sanguíneos para seguir nutriendo el tumor.

La mayoría de las neoplasias se desarrollan en ambientes con bajos niveles de oxígeno, índices de acidez mayor que el tejido normal y, en ocasiones, menor irrigación sanguínea. Estos factores posibilitan que los tumores, por su propia selección y capacidad de división, generen resistencias más elevadas y construyan instrumentos alternativos de metabolismo. Son, precisamente, estas adaptaciones las que ahora se conocen y comprenden mejor, conocimiento que allana el camino para tratar el cáncer.

Gen clave

Hace siglos se conoce que el oxígeno es clave para el organismo, sin embargo, los mecanismos de adaptación celular a las concentraciones de oxígeno eran una incógnita. Los tres premiados sabían que estas herramientas adaptativas están implicadas en el crecimiento de tumores, particularmente en aquellos de progresión rápida, como el cáncer hepático, el cual consume tanta energía que agota todo el oxígeno disponible a su alrededor.

Los esfuerzos se han centraron en desarrollar abordajes farmacológicos destinados a activar o bloquear este mecanismo, evitando la progresión de algunas patologías. Los hallazgos evidencian el funcionamiento de algunos procesos fisiológicos fundamentales, que van desde la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos, hasta el crecimiento fetal o la adaptación de los músculos durante el ejercicio físico.

La identificación de segmentos de ADN específicos del gen de la EPO, una hormona cuyos niveles suben cuando hay déficit de oxígeno, fue el resultado del trabajo de Semenza. A partir de ello, se pudo entender cómo las células detectan la falta de oxígeno y la forma en que el organismo produce más glóbulos rojos para adaptarse a la hipoxia. Por separado, tanto él como Ratcliffe concluyeron que los mecanismos de detección de oxígeno estaban presentes en todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce la EPO.

Por su parte, Kaelin indagó en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), una mutación heredada del gen VHL, que provoca la formación de tumores en zonas del cuerpo que contienen un gran número de vasos sanguíneos. La patología puede cursar de forma distinta en cada paciente y sus manifestaciones más habituales consisten en quistes y tumores en retina, cerebro, médula espinal, riñón, páncreas y oído interno. El oncólogo demostró que el gen asociado con este trastorno codifica una proteína que previene la aparición del cáncer y que las células cancerígenas que no lo tienen se adaptan a niveles bajos de oxígeno.

Aprovechando esta investigación, Ratcliffe probó que la proteína VHL puede interactuar con factores de transcripción que son inducidos por hipoxia, lo cual modula procesos fisiológicos fundamentales. Tanto Ratcliffe como Kaelin mostraron simultáneamente cómo este gen es clave en la regulación del oxígeno en las células.

Mientras se aprestan a recibir sus galardones, estos tres científicos continúan con su trabajo, esperanzados, al igual que toda la comunidad médica, que la medalla de oro que colgará en sus pechos sea el símbolo del conocimiento que pondrá fin a una enfermedad que, lamentablemente, es parte de la historia de la humanidad.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

Mundo Médico

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