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09 Octubre 2023

Los nucleósidos modificados que salvaron millones de vidas

El Premio Nobel de Medicina 2023 fue concedido a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus trabajos sobre las modificaciones de las bases de nucleósidos y el desarrollo de vacunas de ARNm contra la COVID-19.

En la sociedad actual, globalmente interconectada, el riesgo de nuevas pandemias es mayor que nunca y suele estar causado por virus zoonóticos que traspasan la barrera de las especies para llegar a los seres humanos. El desarrollo y despliegue de vacunas con la rapidez suficiente para mitigar su propagación es un reto enorme que nunca se había logrado antes de lo ocurrido en 2019 con el virus del SARS-CoV-2. La rápida divulgación de la secuencia de su genoma junto con los amplios avances previos en biología molecular, investigación de vacunas y administración de fármacos durante las últimas décadas, estimularon una actividad sin precedentes entre los investigadores. Científicos del mundo académico y de la industria lanzaron proyectos en un tiempo récord, respaldados financieramente y logísticamente por gobiernos, empresas y organizaciones sin ánimo de lucro. Sin embargo, antes de eso, ninguna vacuna basada en ARN mensajero (ARNm) había sido aprobada para uso humano.

La mayoría de las vacunas antivirales autorizadas disponibles en la actualidad se producen con técnicas tradicionales basadas en virus enteros debilitados o inactivados que inducen una inmunidad robusta y duradera mediada por anticuerpos y células T. Algunas de ellas, como la vacuna contra la encefalitis transmitida por garrapatas y la vacuna contra la hepatitis A, inducen respuestas inmunitarias eficaces pero más transitorias, que requieren refuerzos repetidos.

Las primeras demostraciones de que las vacunas basadas en ácidos nucleicos podían funcionar se remontan a principios de los años 90 (1). Estos enfoques presentaban varias ventajas potenciales: no solo son fáciles de fabricar, sino que también son flexibles, ya que la secuencia puede modificarse fácilmente para codificar diferentes antígenos. Una ventaja biológica es que, además de las respuestas de los linfocitos T CD4+ restringidas por anticuerpos y por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II, que también inducen otros tipos de vacunas basadas en vectores virales y ácidos nucleicos tienen el potencial de estimular la respuesta de los linfocitos T CD8+ citotóxicos, ya que permiten la presentación de péptidos antigénicos producidos endógenamente en moléculas del CMH de clase I. Sin embargo, a pesar sus ventajas potenciales, no estaba claro si serían bien toleradas y estimularían una respuesta inmunitaria lo suficientemente robusta en humanos como para representar su viabilidad.

El ARNm para la administración de proteínas terapéuticas

La posibilidad de utilizar las nuevas técnicas de biología molecular para crear vacunas, tratar enfermedades humanas mediante la sustitución de genes defectuosos por otros funcionales, o mediante la sobreexpresión de una proteína terapéutica, despertó un enorme interés. 

Una investigadora húngara de la Universidad de Pensilvania, Katalin Karikó, experimentó con diferentes formas de ARN con la ambición de optimizar la expresión de proteínas terapéuticas. Karikó se doctoró en el Centro de Investigación Biológica de Szeged en 1982 y tras una estancia posdoctoral en la Academia Húngara de Ciencias y puestos de investigación en la Universidad Temple de Filadelfia y en la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud de Bethesda, creó su propio grupo en el Departamento de Neurocirugía de la Universidad de Pensilvania en 1997. Karikó tenía el firme propósito de hacer avanzar la plataforma del ARNm e investigó sistemáticamente los distintos componentes para identificar los requisitos necesarios para la expresión óptima de proteínas en células y tejidos (2). Entre otros descubrimientos, demostró que el ARNm complejo con lipofectina que codifica la luciferasa, una proteína reportera, se podía transportar al cerebro de rata y que la expresión mejoraba cuando se añadía una cola de poli(A) más larga al extremo 3′ del ARNm (3). Animada por estos resultados, Karikó continuó su búsqueda para hacer que la plataforma fuera adecuada para uso clínico.

A finales de la década de 1990, se asoció con Drew Weissman, un médico científico interesado en la inmunología básica y el desarrollo de vacunas, que se había incorporado a la Universidad de Pensilvania en 1997. Weissman se había doctorado en inmunología y microbiología por la Universidad de Boston en 1987. Tras un periodo de residencia en el Beth Israel Deaconess Medical Center de la Facultad de Medicina de Harvard, se incorporó al grupo de Anthony Fauci en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para una beca posdoctoral con el fin de investigar cómo el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1.

Juntos probaron si el ARNm transcrito in vitro podía administrarse a las células dendríticas para explotar su potencial de presentación de antígenos (4). Se trataba de un reto excepcional dadas las amplias propiedades de evasión inmunitaria, que lo diferencian de los virus que causan infecciones agudas.

Los avances

Karikó y Weissman continuaron sus minuciosos estudios de diferentes tipos de ARN y el trabajo dio lugar a una publicación pionera en 2005 que describía la influencia de las modificaciones de las bases en la respuesta a las citocinas por parte de las células dendríticas (5). Demostraron que el ARNm eucariota y el ARNt, no la estimulaban, mientras que el ARNm procariota y el transcrito in vitro sí lo hacían.

Hasta la fecha, han descubierto más de cien modificaciones postranscripcionales diferentes en el ARN y han demostrado que son más extensas en el ARN de eucariotas que en el de procariotas (6, 7). Las modificaciones contribuyen a su estabilidad, a la especificidad del apareamiento de bases, al plegamiento y a otras propiedades funcionales. 

Tras su descubrimiento pionero de que la incorporación de bases modificadas evade la activación inmunitaria no deseada por el ARNm transcrito in vitro, Karikó y Weissman demostraron que el ARNm que contenía pseudouridina también se traducía de forma más eficiente, lo que se configuraba en una mayor producción de proteínas en las células que habían captado el ARNm (8).

El momento justo

Sin duda, la pandemia de SARS-CoV-2 fue un acontecimiento decisivo que condujo a inversiones a gran escala en la tecnología de la vacuna de ARNm, incluido el diseño de ensayos clínicos que se desarrollaron en paralelo en lugar de secuencialmente, acortando considerablemente el tiempo necesario para los ensayos clínicos sin dejar de completar todos los pasos necesarios.

La financiación colectiva y el apoyo de los gobiernos, las organizaciones internacionales y la industria dieron como resultado la finalización de los ensayos de seguridad y eficacia de la vacuna en un tiempo récord. Este desarrollo fue posible gracias a décadas de investigación en el campo de las vacunas de ARNm (9). Tanto las vacunas de ARNm de Pfizer/BioNTech como las de Moderna tenían sustituciones completas de uridina por N1-metilpseudouridina (m1ψ) para evitar respuestas inflamatorias no deseadas, acelerar la traducción de proteínas y permitir el uso de mayores cantidades en cada dosis.

Varias vacunas contra la COVID-19 han contribuido a salvar vidas y a reducir presiones insostenibles sobre los sistemas sanitarios desde 2021. La tecnología de ARNm representa una adición fundamental al arsenal de plataformas que pueden utilizarse en su producción, sobre todo en respuesta a pandemias, cuando la escalabilidad y la flexibilidad son esenciales. El uso generalizado de la inoculación basada en esta técnica demuestra el importante potencial de la tecnología.

Referencias:
1. Tang, D.C., M. DeVit, and S.A. Johnston, Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature, 1992. 356(6365): p. 152-4.
2. Kariko, K., A. Kuo, and E. Barnathan, Overexpression of urokinase receptor in mammalian cells following administration of the in vitro transcribed encoding mRNA. Gene Ther, 1999. 6(6): p. 1092-100.
3. Kariko, K., et al., In vivo protein expression from mRNA delivered into adult rat brain. J Neurosci Methods, 2001. 105(1): p. 77-86.
4.  Steinman, R.M., The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol, 1991. 9: p. 271-96.
5. Kariko, K., et al., Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 2005. 23(2): p. 165-75.
6.  Limbach, P.A., P.F. Crain, and J.A. McCloskey, Summary: the modified nucleosides of RNA. Nucleic Acids Res, 1994. 22(12): p. 2183-96.
7. Machnicka, M.A., et al., MODOMICS: a database of RNA modification pathways–2013 update. Nucleic Acids Res, 2013. 41(Database issue): p. D262-7.
8. Kariko, K., et al., Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther, 2008. 16(11): p. 1833-40
9. Sahin, U., K. Kariko, and O. Tureci, mRNA-based therapeutics–developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov, 2014. 13(10): p. 759-80.

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