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25 Mayo 2020

Estrategia regenerativa en enfermedad de Hirschsprung

El abordaje de esta patología podría dar un giro en el mediano plazo, gracias al desarrollo de la ingeniería de tejidos y el crecimiento inducido mediante células madre.

Harald Hirschsprung (1830 – 1916) fue un médico danés que es recordado por dos hechos puntuales. En 1870 se convirtió en el primer pediatra de su país y, 18 años más tarde, cuando trabajaba como médico jefe del Hospital de Niños Reina Luisa, describió por primera vez el megacolon agangliónico.

El fallecimiento de dos niños con distensión abdominal llamó su atención y decidió documentar los casos [1].  “La autopsia mostró imágenes idénticas con una gran dilatación e hipertrofia del colon. No se encontró obstrucción mecánica que explicara el estreñimiento y la zona dilatada se consideró como asiento primario de la patología. Se comprobó ausencia congénita de células ganglionares en el plexo mientérico de Auerbach y en el submucoso de Meissner de la pared del recto, colon e incluso intestino delgado”. Hasta hoy este trastorno es conocido como la enfermedad de Hirschsprung (EH).

En los protocolos diagnóstico terapéuticos de la Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica y la Asociación Española de Pediatría (SEGHNP-AEP), publicados en 2010, los doctores Julio de Manueles Jiménez (Hospital Clínico Universitario, Salamanca) y Luis de la Rubia Fernández (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander), explican que la EH o aganglionismo “se considera una de las condiciones conocidas como disganglionismos que incluyen también el hipoganglionismo y la displasia neuronal intestinal. Es una enfermedad genética relativamente frecuente, pero de transmisión compleja por lo que el mendelismo no es siempre aparente. La patogenia, aunque es cada vez más conocida, tiene aún muchos puntos oscuros” [2].

En 1948 el cirujano pediátrico estadounidense nacido en Suecia, Orvar Swenson (1909 – 2012), exploró el abordaje quirúrgico del trastorno y realizó la primera operación de extracción en un niño con megacolon, procedimiento que más tarde se convirtió en el manejo estándar. A partir de ese momento se han desarrollado diversas técnicas que han permitido el descenso de la morbilidad y mortalidad, y mejorar la calidad de vida. Las más modernas, laparoscópicas y transanales, disminuyen el dolor, días de hospitalización, cicatrices y costos, aunque algunos resultados a largo plazo, coinciden de Manueles y de la Rubia, aún están pendientes.

Esa deuda podría estar resolviéndose. En el Instituto de Investigación Saban del Hospital de Niños de Los Ángeles (Estados Unidos) se desempeña la cirujana pediátrica Tracy Grikscheit, dirigiendo un laboratorio que indaga el potencial terapéutico de la ingeniería de tejidos.

“El intestino delgado es un órgano exquisitamente regenerativo. Es un modelo elegante para comprender mejor las células madre específicas de órganos y las células regenerativas pueden aprovecharse para crear nuevo tejido gastrointestinal para aplicaciones clínicas eventuales. Comprender cómo generar intestinos diseñados con esta técnica, ya sea esófago, estómago, intestino delgado o colon, también puede informarnos cómo expandir esta lista”.

La doctora Grikscheit cuida a niños prematuros, mayormente expuestos a sufrir múltiples afecciones que pueden conducir a la falta o pérdida de la función intestinal. Una de estas condiciones es la enterocolitis necrotizante (ECN), cuadro potencialmente mortal y consecuencia más grave de la enfermedad de Hirschsprung, sobre todo en pacientes con aganglionosis colónica total.

Para los casos más riesgosos de ECN, la única solución es la extirpación quirúrgica del intestino delgado. “Esta opción deja al bebé dependiente de la alimentación intravenosa y en riesgo de daño hepático debido a esa forma de nutrición. Otra alternativa es el trasplante de intestino delgado, pero las tasas de supervivencia del injerto y del paciente siguen siendo demasiado bajas. Nosotros buscamos un camino diferente: el crecimiento inducido de tejido sano utilizando células madre”.

Nuevas rutas

Al nacer, algunos niños pueden presentar un síndrome obstructivo con riesgo de colitis, sepsis y perforación, por lo que el diagnóstico debe ser precoz para iniciar la terapia. En algunos pacientes, el cuadro solo muestra un estreñimiento de aparición neonatal con eliminación tardía del meconio, retrasando la detección y tratamiento.

“Son puntos importantes del diagnóstico, el enema con contraste y la manometría rectoanal; y esencial, la biopsia rectal que lo confirma al no encontrarse células ganglionares, con hipertrofia de troncos nerviosos e incremento inmunohistoquímico de acetilcolinesterasa. Su tratamiento, después de un cuidadoso preoperatorio, es quirúrgico y está dirigido a posicionar el intestino junto al ano, tras resecar la zona aganglionar”, planteaban hace una década los doctores Julio de Manueles Jiménez y Luis de la Rubia Fernández en los protocolos SEGHNP-AEP.

Según un artículo publicado en el Acta Pediátrica de México, perteneciente al Instituto Nacional de Pediatría, el diagnóstico de la enfermedad de Hirschsprung se debe sospechar en el recién nacido que presenta síntomas de obstrucción intestinal: vómito, distensión abdominal y falla en el paso de meconio, en la primera semana de vida, lo que sustenta su origen congénito. “Los pacientes con esta enfermedad son predominantemente del sexo masculino (84%); suelen presentar fecaloma o impactación fecal colónica y durante la valoración abdominal muestran desimpactación, que puede ser explosiva en el examen digital del recto con vaciamiento en 96% de los pacientes” [3].

En el Instituto de Investigación Saban, Grikscheit desarrolló con éxito un sistema nervioso entérico (SNE) completamente funcional, en un modelo preclínico elaborado en ratones. El trabajo, publicado en el Journal of Tissue Engineering, constituye una innovación importante y podría abrir nuevas rutas, tanto en investigación como en manejo terapéutico [4].

“La SNE se forma cuando las células migran por un nervio principal en todo el tracto digestivo. En la enfermedad de Hirschsprung, los nervios no llegan hasta los intestinos y, en el peor de los casos, los niños no tienen ningún sistema nervioso intestinal. Cuando un bebé tiene esta patología la situación es grave, y las terapias actuales no son adecuadas”.

“Los modelos no eran confiables, así que decidimos hacer uno nuevo y cultivar desde cero un SNE, lo que no es una hazaña simple. Al sistema nervioso entérico se le conoce como el segundo cerebro, porque es bellamente diverso. Coordina el movimiento muscular intestinal, la liberación de hormonas y el mantenimiento de las células madre, necesarias para un óptimo revestimiento intestinal. Estas células son increíblemente multifacéticas. El hecho de que podamos implantarlas y que crezcan en este complejo sistema nervioso es un gran paso para ofrecer esperanza a estos niños”.

La etiología de la EH es desconocida, aunque se considera multifactorial. Un ambiente intrauterino adverso y en muchas ocasiones factores genéticos incidirían en la proliferación, maduración, migración y apoptosis de las células del SNE. La patogenia se explicaría por una detención de la migración céfalocaudal de los precursores neuronales, derivados de la cresta neural, a lo largo del intestino durante la embriogénesis.

Su incidencia estimada es un caso por 5.000 nacidos vivos, aunque varía en diferentes grupos étnicos: 1; 1,5; 2,1 y 2,8 por 10.000 hispánicos, caucásicos, afroamericanos y asiáticos, respectivamente. En 80% de los casos la EH es de segmento corto, donde el aganglionismo no se extiende más allá del sigma. Aparece junto a otras anomalías congénitas en 30% de los pacientes: en 12% existe una cromosomopatía, principalmente síndrome de Down, y 18% muestra otras alteraciones sindrómicas. Reconocerlas es clave en el pronóstico.

Las primeras complicaciones, que suelen manifestarse antes de llevar a cabo el abordaje quirúrgico, son las excoriaciones perianales, íleo prolongado, dehiscencia, obstrucción intestinal e infecciones, mientras que en etapas más avanzadas se cuentan la enterocolitis, incontinencia, estreñimiento y enuresis, las que afectan de forma más severa la calidad de vida.

“La aparición en más de la mitad de los casos de complicaciones inmediatas o tardías hace que la evolución no sea tan positiva como en otras intervenciones pediátricas. Todo eso podría cambiar con este nuevo enfoque, pero aún nos resta avanzar hacia la fase clínica del trabajo”, finaliza Grikscheit.

Referencias
[1] H. Hirschsprung. Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des Colons. Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung, Berlín, 1888, 27: 1-7.
[2] de Manueles J., de la Rubia L. Enfermedad de Hirschsprung. En: SEGHNP-AEP. Protocolos Diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología y Hepatología Pediatrica. Madrid, España. ERGON. 2010. pp. 47-52.
[3] Santos-Jasso KA. Enfermedad de Hirschsprung. Acta Pediatr Mex. 2017;38(1):72-78.
[4] Chang DF, Zuber SM, Gilliam EA, et al. Induced pluripotent stem cell-derived enteric neural crest cells repopulate human aganglionic tissue-engineered intestine to form key components of the enteric nervous system. J Tissue Eng. 2020;11:2041731420905701. Published 2020 Apr 27. doi:10.1177/2041731420905701

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

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