El ácido desoxirribonucleico (ADN) es una molécula que contiene toda la información genética necesaria para el desarrollo, funcionamiento y reproducción de los seres vivos [1]. 

Mediante los procesos de transcripción y traducción dirige la síntesis de proteínas y regula la actividad génica en respuesta a señales internas y externas. Esa capacidad de codificar instrucciones precisas para la estructura, función y regulación de células enteras le confiere su carácter de manual biológico [2].

Cuando el ADN sufre roturas continuas, como consecuencia de procesos celulares y factores externos como la radiación solar [3], la célula debe repararlas para sobrevivir y al hacerlo deja un rastro que contiene información que permitiría dar un importante salto en el diseño de terapias contra el cáncer y mejorar las herramientas de edición genética.

Reparoma humano

El trabajo de un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de España permitió construir el primer catálogo de cicatrices del ADN humano, un documento inédito de acceso abierto a la comunidad científica que explica cómo se reparan las roturas en nuestras células [4].

"Igual que las marcas en la piel son distintas tras un corte o una quemadura, las alteraciones en el ADN después de un proceso de restauración delatan el tipo de daño sufrido y revelan detalles sobre el mecanismo de reparación utilizado", comenta Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del estudio que publica la revista Science [5].

El reparoma humano o REPAIRome identificó y clasificó 20 mil patrones de cicatrices genéticas, centrándose en las roturas de doble cadena (DSB, por su sigla en inglés), el daño más grave que puede sufrir el ADN. La reparación incorrecta de estas lesiones puede causar mutaciones y reordenamientos genómicos vinculados a diversas enfermedades, como la aparición y progresión del cáncer.

Las DSB también son la base de la eficacia de una amplia gama de tratamientos contra esta enfermedad como la quimioterapia y radioterapia, y su inducción y reparación dirigidas constituyen el soporte de tecnologías de edición genética como los sistemas CRISPR-Cas.

"Es un trabajo ambicioso, que esperamos se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica médica. Interpretar las cicatrices en el ADN tumoral de un paciente tiene un alto valor clínico y puede ayudar a seleccionar el tratamiento más adecuado", agrega el investigador.

Decodificar para entender

Cada reparación celular deja un rastro de alteraciones genéticas. Los investigadores lo llaman huella mutacional o cicatrices de recomposición. Los datos que encierra este proceso son objeto de varios estudios.

"Decodificar la cicatriz para entender el daño original, y su recomposición, es importante en muchas áreas de investigación y específicamente en cáncer, porque muchas terapias funcionan precisamente provocando roturas en el ADN", explica Cortés.

A menudo los tratamientos oncológicos dejan de funcionar porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas que producen los fármacos, haciéndose más resistentes a la terapia. "Comprender cómo la célula soluciona las roturas en cada caso puede ayudar a vencer las resistencias".

Tratamientos personalizados

El patrón de cicatrices que queda en el ADN de una célula es diferente según qué genes falten o estén presentes. Este punto es clave en la construcción del reparoma humano, ya que contiene todos los patrones de cicatrices posibles: contempla la huella mutacional provocada por roturas en el ADN en 20 mil poblaciones de células diferentes, cada una de ellas sin un gen específico. “De esta forma, si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos personalizados”, detallan los autores.

Para dar con estos resultados, los investigadores del CNIO generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, inhabilitando (apagando) un gen diferente en cada una de ellas. Después provocaron roturas en todas, utilizando la herramienta de edición genética CRISPR. Finalmente analizaron la huella o cicatriz en la molécula reparada.

Eso de que las cicatrices dejan una huella imborrable en las personas, representa una esperanzadora forma gracias a una investigación que entrega un poderoso recurso para la comunidad científica y el tratamiento contra el cáncer.

Bibliografía:
[1] Travers A, Muskhelishvili G. DNA structure and function. FEBS J. 2015 Jun;282(12):2279-95.
[2] Oliver SG. From DNA sequence to biological function. Nature. 1996 Feb 15;379(6566):597-600.
[3] Cadet J, Douki T, Ravanat JL. Oxidatively generated damage to cellular DNA by UV radiation and photosensitization processes: the main lesions, repair pathways, and biological consequences. Photochem Photobiol. 2015 Jan;91(1):140-55.
[4] Un catálogo genético completo de la reparación de roturas de doble cadena humana. https://repairome.bioinfo.cnio.es/
[5] de Alba EL, Salguero I, Giménez-Llorente D, Montes-Torres J, Fernández-Sanromán Á, Casajús-Pelegay E, Terrón-Bautista J, Barroso-González J, Bernal JA, Macintyre G, Fernández-Leiro R, Losada A, Cortés-Ledesma F. A comprehensive genetic catalog of human double-strand break repair. Science. 2025 Oct 2;390(6768):eadr5048.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez