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19 Diciembre 2022

Vida después de una muerte hipóxica

Los recientes resultados de estudio realizado en un modelo porcino sugieren a médicos y científicos repensar los enfoques de reanimación para discriminar los tejidos y órganos muertos o irreparables de aquellos que pueden ser revividos.


La isquemia y la reperfusión pueden generar enfermedades o mortalidad. La interrupción del suministro de sangre a un órgano o a varios conduce a lesión hipóxica y probable muerte celular. En los casos en los que se puede restaurar el flujo sanguíneo, las células inflamatorias se infiltran en los tejidos isquémicos, lo que da como resultado una lesión adicional por reperfusión y disfunción orgánica.

La lesión tisular isquémica junto con la reperfusión afecta a una amplia gama de condiciones clínicas, incluida la lesión de un solo órgano, como la que se produce durante el infarto de miocardio; lesión renal aguda o trasplante de órganos sólidos. Estos procesos también afectan múltiples órganos simultáneamente (p. ej., durante un paro cardíaco y reanimación cardiopulmonar). Un informe de David Andrijevic y colegas (Nature 2022; 608: 405-12) describe un novedoso enfoque experimental para la isquemia multiorgánica y la lesión por reperfusión que implica el uso de un sistema de perfusión extracorpórea avanzado combinado con un perfundido citoprotector para revivir órganos en un modelo porcino (figura 1). Los resultados son notables y tienen implicaciones para el trasplante de órganos, la reanimación y la lesión por isquemia y la reperfusión de un solo órgano.

El estudio se inspiró en un trabajo anterior del mismo laboratorio, en el que se utilizó perfusión extracorpórea durante 4 horas después de la muerte para restaurar la circulación aislada y las funciones neuronales en los cerebros de los cerdos. En el actual trabajo, se ampliaron esos hallazgos a la isquemia multiorgánica y la lesión por reperfusión. Se introdujo fibrilación ventricular para provocar un paro cardíaco en un cerdo anestesiado que había recibido anticoagulación; seguido por el cese completo de la circulación. La temperatura corporal central se mantuvo entre 36 y 37 °C durante 1 hora, lo que permitió la aparición de daño tisular isquémico caliente. Posteriormente, la arteria y la vena femorales canuladas se conectaron a un avanzado sistema de perfusión extracorpórea que incluía un oxigenador, dispositivo que genera un flujo sanguíneo arterial pulsátil, una unidad de hemodiafiltración automatizada y un perfundido acelular, a base de hemoglobina, no coagulante y citoprotector (figura 1). Las mediciones en tiempo real de metabolitos y variables circulatorias críticas (por ejemplo, tasas de flujo circulatorio y presión arterial y venosa central) permitieron el ajuste del sistema. El diseño incluyó varias condiciones de control, incluido un grupo de cerdos reanimados mediante oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) convencional.

Figura 1: avanzada tecnología de perfusión extracorpórea.

A diferencia de la reanimación con ECMO convencional, que no logró restaurar la perfusión de las principales arterias de conducto, el enfoque avanzado se asoció con un flujo sanguíneo pulsátil en las principales arterias y órganos. Aún más sorprendente fue la observación de que la lesión histológica en el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones era casi indistinguible de la de los órganos extraídos de animales sin isquemia. El análisis transcriptómico integral de una sola célula reveló que, en los animales tratados con la tecnología de reperfusión avanzada, los genes que codifican las proteínas implicadas en la lesión oxidativa, las respuestas al estrés y la señalización inflamatoria estaban ampliamente reprimidas, junto con la supresión de la apoptosis u otros programas importantes de muerte celular, en favor de los genes que facilitan el ensamblaje del citoesqueleto, la reparación del ADN y el metabolismo del ATP, hallazgos que no se observaron en el grupo que recibió ECMO convencional. Las alteraciones electrolíticas, la acidosis y la privación de oxígeno (efectos vistos en el grupo tratado con ECMO convencional) fueron esencialmente inexistentes. Los investigadores observaron evidencia de recuperación del tejido, como la reaparición de complejos QRS en la electrocardiografía, indicando despolarización cardíaca. Además, los animales exhibieron movimientos complejos de la cabeza y el cuello mientras recibían inyecciones de material de contraste para estudios de imágenes; estas reacciones indicaron cierto grado de recuperación de la función de salida motora eferente.

En humanos, la ocurrencia de muerte cardíaca súbita, seguida de reanimación cardiopulmonar, implicaría que la exposición a isquemia caliente sin flujo sanguíneo durante 1 hora se asocia con un grado de lesión orgánica que es esencialmente incompatible con la supervivencia. El presente estudio sugiere que la línea entre la función orgánica reactivable y la muerte celular irreparable después de la aparición de una lesión tisular hipóxica es más fluida de lo que se pensaba. Las implicaciones más obvias de estos hallazgos se relacionan con el trasplante de órganos sólidos. La escasez de órganos disponibles para trasplante en combinación con una lista de trasplantes en constante crecimiento ha llevado al uso de más injertos marginales o injertos que se han donado después de que se ha producido la muerte circulatoria. Dichos órganos son propensos a fallas tempranas del injerto y otras complicaciones debido a una lesión por isquemia y reperfusión más severa que la que ocurriría con injertos de mayor calidad. Actualmente, se sabe que los enfoques que involucran la reperfusión mecánica dan como resultado una mejora en la calidad de estos órganos. Es concebible que el uso de la nueva técnica de reperfusión pueda dar como resultado una mejora en la calidad de los órganos para trasplante y la capacidad de extender el tiempo asignado desde la donación hasta el trasplante. Estos resultados también podrían afectar el enfoque para el uso de ECMO convencional en la reanimación de pacientes en los que se ha producido un paro cardíaco debido a arritmias cardíacas refractarias mediante la aplicación de tecnología ECMO avanzada similar a la que se usaron. Es concebible que los aspectos de la nueva técnica de reperfusión puedan considerarse para el tratamiento de la isquemia y la reperfusión de órganos aislados, como la que se produce después de un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio.

Se deben considerar varios puntos importantes al traducir estos emocionantes hallazgos. Hay que confirmarlos a través de estudios adicionales y por otros grupos de investigación. El protocolo de reperfusión avanzado incluye un conjunto de muchas modificaciones de ECMO convencional, como el uso de flujo pulsátil, una perfusión sin células e inhibidores farmacológicos de la muerte celular. Para determinar qué partes de este paquete de resucitación son críticas para la extensión de la vida celular después de la muerte hipóxica, se necesitan estudios que examinen las contribuciones de los componentes individuales del paquete. Pueden ser factibles estrategias adicionales para mejorar aún más el enfoque de reanimación o la perfusión, como la identificación de compuestos farmacológicos adicionales que podrían promover aún más la adaptación a la hipoxia o la preservación de órganos. Para explorar esta nueva perspectiva respecto al trasplante de órganos sólidos, se necesita desarrollar protocolos de reperfusión mediante los cuales la lesión orgánica isquémica caliente se reduzca hasta tal punto que la función total del órgano pueda evaluarse en modelos de trasplante. Además, habría que tener en cuenta las consideraciones éticas de revivir un cerebro que previamente considerado como un “cerebro muerto”. Sin embargo, las conclusiones actuales inspiran a los médicos y científicos a repensar los enfoques de reanimación después de la aparición de isquemia para impulsar aún más el límite entre los tejidos y órganos muertos o irreparables y aquellos que se pueden revivir.

Fuente bibliográfica

Prolonging Cellular Life after Hypoxic Death

H.K. Eltzschig

University of Texas Health Science Center at Houston, Houston.

N Engl J Med 2022; 387:2089-2091

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