El investigador Norihiro Goto, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en EE. UU., y su equipo descubrieron un nuevo mecanismo de evasión inmunitaria en las etapas iniciales del cáncer colorrectal, en el que las células cancerosas incipientes reactivan un programa fetal normalmente inactivo en adultos. Este proceso implica la reexpresión del factor de transcripción SOX17, que juega un papel crucial en la evasión inmunitaria. SOX17 también es importante en la formación del endodermo intestinal y el sistema vascular, así como en la receptividad endometrial y la implantación del embrión.

Los autores desarrollaron organoides colorrectales de ratón con modificaciones en los genes APC, KRAS y TP53. Compararon organoides expuestos al microambiente in vivo con no expuestos como control. A través de técnicas como la secuenciación de ARN, identificaron la alteración epigenética de SOX17 como el único evento heredado que diferenciaba a los organoides expuestos de los controles, demostrando que esta exposición induce la reexpresión de SOX17.

A través de varios modelos animales y técnicas de edición genética, los autores demostraron que la sobreexpresión de SOX17 es necesaria para el establecimiento de tumores en ratones inmunocompetentes. El estudio sugiere que la reexpresión de SOX17 promueve la formación de lesiones colorrectales tempranas al suprimir dos moléculas de superficie: los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y el receptor de interferón-γ (figura 1). Los antígenos MHC de clase I presentan epítopos de proteínas intracelulares al sistema inmunológico, lo que hace que su supresión reduzca el reconocimiento inmunológico. Además, la baja expresión del receptor de interferón-γ disminuye la capacidad de las células tumorales para regular el MHC de clase I y otras moléculas inmunoestimulantes en respuesta al interferón-γ.

Figura 1: SOX17 y evasión inmune en el desarrollo temprano del cáncer colorrectal.

Un aspecto interesante del estudio es que la exposición in vivo de los organoides indujo la sobreexpresión de SOX17, independientemente de la inmunocompetencia de los animales. Este hallazgo sugiere que la evasión inmunológica en la etapa inicial del cáncer no resulta directamente de la selección inmunológica, sino que es una característica de los programas de diferenciación intrínsecos de las células. Sin embargo, la deficiencia de SOX17 impidió el crecimiento tumoral en ratones inmunocompetentes, pero no en ratones inmunodeficientes, lo que indica una interacción entre las células carentes de SOX17 y el sistema inmunológico.

Los autores detectaron la expresión de SOX17 en adenomas humanos y en cánceres colorrectales en etapa temprana (pT1), mientras que las muestras en etapas avanzadas mostraron una mayor probabilidad de ser negativas para SOX17. Especulan que los cánceres colorrectales avanzados desarrollan mecanismos alternativos para reprimir la respuesta inmunitaria. 

Aunque Goto y colaboradores describen un mecanismo fascinante de evasión inmunitaria en las etapas iniciales del cáncer, persisten varias preguntas. Es necesario confirmar los resultados, especialmente en relación con los subtipos moleculares de este cáncer. Se espera que las lesiones con deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento e inestables a los microsatélites generen respuestas inmunitarias antitumorales más robustas en estas etapas. Aún no se ha determinado el papel que juega la evasión inmunitaria mediada por SOX17 en el desarrollo de estos tumores altamente inmunogénicos. Sin embargo, muchos de estos tumores presentan alteraciones en la β2-microglobulina, un componente del MHC de clase I, lo que conlleva a la pérdida completa de este complejo. En tales tumores, la evasión inmunitaria mediada por SOX17 puede ofrecer una ventaja insuficiente sobre la pérdida de MHC de clase I para permitir el crecimiento del cáncer.

Otro aspecto interesante de este estudio es la activación específica de células T citotóxicas CD8+ en organoides carentes de SOX17 en ratones inmunocompetentes, lo que impide el crecimiento tumoral de estos organoides. Sin embargo, este efecto se anuló al eliminar la expresión del antígeno de MHC de clase I. La identificación de la especificidad antigénica de las células inmunitarias que infiltran las lesiones sin SOX17 podría abrir la puerta a candidatos para vacunas preventivas contra el cáncer.

Los desencadenantes de la reactivación de SOX17 en células neoplásicas son desconocidos. Identificarlos y comprender los programas que se activan normalmente en el desarrollo temprano, se inactivan en organismos adultos y se reactivan durante la oncogénesis, podría ofrecer nuevas perspectivas sobre los mecanismos moleculares del cáncer. Si estudios futuros validan la reexpresión de SOX17 como un mecanismo clave para la evasión inmunológica en el cáncer colorrectal, los antagonistas de SOX17 podrían ser una estrategia para la prevención y tratamiento temprano. Sin embargo, enfocarse directamente en SOX17 puede tener efectos no deseados, por lo tanto, los eventos de reprogramación epigenética que inducen su expresión podrían ser dianas más manejables. La identificación de estas dianas y su evaluación para aplicaciones clínicas son áreas importantes para futuras investigaciones en prevención del cáncer.