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13 Mayo 2024

Reducción de triglicéridos mediante terapia de ARN

Investigaciones demuestran que los altos niveles de este tipo de lípidos podrían disminuir a la mitad con olezarsen, un oligonucleótido inyectable que actúa en los hepatocitos con un perfil de seguridad aceptable y que está cerca de aprobarse para el tratamiento de la hipertrigliceridemia extrema.


Dos grupos de investigadores de EE. UU., Canadá y varios países de Europa, han informado sobre la eficacia de olezarsen, un oligonucleótido antisentido conjugado con ligando dirigido al ARN mensajero (ARNm) del gen APOC3 (codifica para la apolipoproteína C-III), para reducir los niveles plasmáticos de triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia extrema (síndrome de quilomicronemia familiar) y en aquellos con alto riesgo cardiovascular e hipertrigliceridemia predominantemente moderada. 

En ambos ensayos, después de 6 meses de tratamiento con la molécula administrada por vía subcutánea en una dosis mensual de 80 mg, los niveles de los lípidos plasmáticos disminuyeron entre 43,5 y 53,1 puntos porcentuales. Olezarsen parece tener un perfil de seguridad favorable.

En el plasma se refleja el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, derivadas de fuentes dietéticas (quilomicrones) y hepáticas (lipoproteínas de muy baja densidad), que se eliminan de la circulación mediante la enzima lipoproteína lipasa (LPL). El transporte de estas puede verse alterado, principalmente, por múltiples genes que interactúan con factores como la obesidad, resistencia a la insulina y diabetes, lo que lleva a una hipertrigliceridemia moderada (nivel de triglicéridos: 150 a 499 mg/dl) y, con menor frecuencia, por defectos monogénicos raros que resultan en una actividad deficiente de la LPL que causa elevaciones graves (500 a 880 mg/dl) o extremas (>880 mg/dl) en los niveles de triglicéridos, como lo tipifica el síndrome de quilomicronemia familiar.

La apolipoproteína C-III (APOC3) se sintetiza en el hígado y se transporta en la circulación, principalmente, en la superficie de las lipoproteínas plasmáticas ricas en triglicéridos. APOC3 es un potente inhibidor de LPL (figura 1A y 1B) y reduce la unión de estas lipoproteínas a receptores hepáticos que permiten su eliminación específica (figura 1B), lo que da como resultado altos niveles circulantes de triglicéridos.

Figura 1: vías del metabolismo de las lipoproteínas en la circulación y eliminación por el hígado

El rol de APOC3 en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica fue confirmado por estudios genéticos que demostraron que las variantes de APOC3 con pérdida de función, disminuyen los niveles plasmáticos de estos lípidos y el riesgo de aterosclerosis. De la misma forma, se ha revelado que las mutaciones genéticas de LPL que inhiben su función se asocian causalmente con niveles de triglicéridos muy elevados y un mayor riesgo de pancreatitis aguda.

El uso de olezarsen constituye una terapia de silenciamiento genético (figura 2). Esta logra una disminución de los niveles de triglicéridos al actuar inhibiendo la síntesis de APOC3 en el núcleo de los hepatocitos. Se requiere la administración repetida para mantener la inhibición. La focalización específica en el hígado reduce las posibilidades de efectos no deseados.

Figura 2: silenciamiento genético de APOC3

Actualmente, la hipertrigliceridemia se trata con regulación del peso, actividad física y mejora de la ingesta de macronutrientes, así como con la corrección de causas secundarias coexistentes (obesidad, diabetes, consumo excesivo de alcohol y medicamentos que aumentan los niveles de estos lípidos). Los pacientes con hipertrigliceridemia moderada, que tienen un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, deben tratarse con una estatina de alta intensidad combinada con ezetimiba para alcanzar el nivel de colesterol LDL recomendado en las guías.

Con la condición persistente (150 a 499 mg/dl), se debe considerar el uso de altas dosis de ácido eicosapentaenoico puro. En el caso de que sea grave o extrema, se necesita una dieta baja en grasas saturadas, más un fibrato y dosis altas de ácidos grasos omega-3 para alcanzar un nivel de triglicéridos plasmáticos por debajo de 500 mg/dl, así como un régimen basado en estatinas si el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica es elevado y el colesterol LDL no es el objetivo.

Una ventaja de la terapia de ARN para el manejo clínico futuro es que los inyectables son más potentes y de acción más prolongada que los agentes orales, lo que aborda problemas de adherencia al tratamiento. En resumen, aunque los enfoques de silenciamiento genético son atractivos y prometedores, una implementación sólida requerirá una efectividad y seguridad a largo plazo demostrable, una relación costo-beneficio favorable y acceso ilimitado a la terapia. 

Fuente bibliográfica

Shooting the Messenger to Treat Hypertriglyceridemia

Gerald F. Watts, D.Sc., M.D., Ph.D.

Cardiometabolic Service, Department of Cardiology, Royal Perth Hospital, and the Medical School of the University of Western Australia

N Engl J Med 2024. doi: 10.1056/NEJMe2402653

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