Diabetes tipo 2 e inhibidores de SGLT2

La diabetes de tipo 2 es un problema importante de salud del presente siglo, exhibiendo elevadas tasas de obesidad, provocando  un creciente número de pacientes y causando una reducción de la edad al momento del diagnóstico. Los fármacos hipoglicemiantes en pacientes con esta condición aminoran  síntomas y complicaciones a largo plazo. La naturaleza progresiva de la hiperglicemia y el fracaso de medicamentos por alterar las tasas de su desarrollo, implica que con el tiempo, un gran número de agentes farmacológicos son usualmente requeridos para mantener el control de la glicemia. Actualmente, existe una gran disponibilidad de agentes hipoglicemiantes. Estas drogas tienen diferentes mecanismos, en los cuales se da un balance entre sus efectos deseados- disminuir la glucosa sanguínea- y sus efectos secundarios adversos.

Una clase de hipoglicemiantes aprobada recientemente inhibe la baja afinidad (elevada KM) del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), en el túbulo proximal del riñón y por lo tanto, reduce la reabsorción de glucosa filtrada, resultando en considerables cantidades de glucosuria. La eliminación a través de la orina conduce a menores niveles de glicemia y resulta en la pérdida de peso debido al gasto calórico. Los principales efectos secundarios involucran una acentuada glucosuria con alta incidencia en infecciones urinarias (especialmente infecciones por cándida) y poliuria,  además de una acentuada deshidratación. Un estudio reciente desarrollado por Caroline Bonner y colaboradores (Nat Med 2015; 21: 512-7), sugiere que inhibidores de SGLT2 también potencian la secreción de glucagón mediante un efecto directo sobre las células alfa.

El glucagón es una hormona peptídica producida por las células alfa de los islotes del páncreas, que eleva los niveles de glucosa en la sangre oponiéndose a la acción de la insulina, que es secretada por las células beta. La secreción glucagón es inducida por hipoglicemia, de forma de estimular la producción hepática y restaurar los niveles normales de glicemia. En personas con diabetes tipo 2, la secreción en condiciones de ayuno está anormalmente alta, conduciendo a una intensificada producción hepática de glucosa contribuyendo a una hiperglicemia en esas condiciones.

El control de la secreción de esta hormona es complejo y aún no comprendido completamente. Involucra mecanismos de señalización mediada por células alfa, regulación paracrina de insulina de los islotes y el control del sistema nervioso autónomo. La detección de glucosa por parte de las células alfa depende de la captación y el metabolismo,  de cambios en las proporciones de ATP a ADP intracelulares y en el control de la actividad de canales de potasio sensibles a ATP (KATP) sensibles a sulfonilureas. A niveles reducidos de este glúcido, la actividad del canal KATP es baja, lo cual permite la entrada de Ca2+ a través de canales tipo P/Q, resultando en la secreción de glucagón. A concentraciones superiores, la actividad del canal  KATP está totalmente suprimida, previniendo la activación de canales de Ca2+ tipo P/Q y de este modo restringiendo la secreción de glucagón. Por lo tanto, la captación mediada por células alfa es la etapa crítica e inicial en la señalización de la glucosa, y hasta el estudio de Bonner y colaboradores, se pensaba que era solamente controlada por el transportador de glucosa GLUT-1 (Fig.1).

El estudio también dio cuentas que las células alfa expresan el co-transportador sodio-glucosa tipo 1 (SGLT1) adicionalmente al SGLT2, proponiendo que la inhibición de este último resulta en mayor secreción de glucagón. Sus resultados son apoyados por observaciones en los que tratamientos de pacientes con diabetes tipo 2 con inhibidores SGLT2 inesperadamente incrementan tanto la producción hepática del monosacárido y los niveles de glucagón plasmáticos. Adicionalmente, se encontró que el inhibidor SGLT2, dapagliflozina, puede inducir la secreción de la hormona peptídica en islotes aislados de humano y ratón, y que cuando este fármaco se administró en ratones, los niveles plasmáticos se acrecentaron rápidamente. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 induce secreción de la hormona peptídica. Por otro lado, la expresión del co-transportador también se reduce mientras que la de glucagón aumenta en los islotes en pacientes con el trastorno metabólico, lo cual también sucede en personas sanas, pero que han estado expuestas a una hiperglicemia crónica.

Figura 1: absorción renal de glucosa y secreción de glucagón, en presencia y ausencia del inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2  (SGLT2).

SGLT2 posee acciones en células de túbulo proximal renal (lado izquierdo de Panel A y B) y también en células alfa (lado derecho en ambos paneles). En la célula tubular proximal, la inhibición de SGLT2 (Panel B) resulta en un descenso de la reabsorción de glucosa por el riñón, lo cual aumenta la glucosuria bajando la concentración de glucosa en la sangre. En las células alfa, a concentraciones altas de glucosa (Panel A), se eleva la proporción intracelular de ATP a ADP, cerrando el canal de potasio sensible a ATP (KATP) previniendo la activación de canales de Ca2+ tipo P/Q, y reduciendo la secreción de glucagón. Bonner y colaboradores encontraron que la inhibición de SGLT2 (por ejemplo con dapagliflozina) induce la secreción de esta hormona. Esto, se piensa que está mediado por un declive en la captación de glucosa, lo cual a su vez disminuye la proporción intracelular ATP a ADP, de forma que se abra el canal  KATP, activando canales de calcio e intensificando la secreción de glucagón. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 induce la secreción de glucagón, de forma de incrementar la producción hepática de glucosa, aumentando su concentración sanguínea. Debido a que las células alfa también expresan GLUT-1 y SGLT1, lo cual permite el transporte de dos iones Na+ por molécula de glucosa, la información de esa investigación muestra un rol sorprendentemente dominante de SGLT2 en el control de la secreción de glucagón.

El trabajo anteriormente citado plantea tantas respuestas como interrogantes, y enfatiza cuan pobremente se comprende la regulación de glucagón en las células alfa. Además de SGLT2, estas células también expresan GLUT 1 y SGLT1, lo cual permitiría el transporte de glucosa cuando SGLT2 esté inhibido. ¿Qué implicancia clínica tiene lo anterior, considerando un inhibidor de SGLT2 para tratar pacientes con diabetes tipo 2? El incremento de glucagón resultante de la acción de inhibir  SGLT2, funcionando como una célula alfa secretora, implicará que el nivel de glucosa caerá menos de lo que podría anticiparse dado el grado de pérdida de glucosa en la orina. Esta disminución es de gran relevancia dado que es la glucosuria la que resulta en la mayoría de los síntomas de la diabetes — poliuria, polidipsia, pérdida de peso e infecciones urinarias. Por lo tanto, con inhibidores de SGLT2, una baja en el nivel de glucosa de un paciente necesita estar equilibrada contra el aumento de la severidad de los síntomas relacionados con la diabetes, mientras que con otros agentes, la reducción de esos niveles de glucosa se asocia con una menor  gravedad de sus síntomas.

¿Puede otra terapia contrarrestar la intensificada secreción de glucagón? El efecto hipoglicémico de las sulfonilureas y agonistas del receptor del péptido tipo glucagón (GLP-1) dependen en parte de su capacidad de aminorar la secreción de glucagón. Curiosamente, esta secreción inducida por dapagliflozina, puede ser suprimida por bajos niveles de tolbtuamida, lo que apoya la hipótesis de que cada uno de estos fármacos contrarresta el efecto del otro respecto a la secreción de glucagón, en diferentes etapas de la vía de señalización mediada por glucosa. La prescripción de sulfonilureas a bajas dosis en conjunto con agonistas del receptor de GLP-1, de forma de prevenir la amplia secreción de glucagón podría resultar en una marcada  caída en la glicemia, pero con el riesgo de hipoglicemia. Esta opción terapéutica requiere de una investigación directa.