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28 Octubre 2019

Linfocitos domadores de la autoinmunidad

La encefalomielitis autoinmune experimental es un modelo para estudiar la esclerosis múltiple. Los resultados de un reciente estudio revelaron que la inducción genera expansiones clonales sucesivas de células T CD4+, CD8+ y γδ+ en sangre y en el sistema nervioso central, de forma similar a los estudios sobre el desafío de pacientes celíacos ante el gluten. También evidenció grandes expansiones de células T CD8+ en pacientes con esclerosis múltiple. En la encefalomielitis autoinmune, se observó que la mayoría de los linfocitos T CD4+ expandidos son específicos para la glicoproteína de mielina de oligodendrocito. Por el contrario, los péptidos derivados de un complejo mayor de histocompatibilidad de levadura de algunas de las células T CD8+ clonalmente expandidas inhiben la enfermedad al suprimir la proliferación de células T CD4+ específicas de MOG. Estos resultados sugieren que la inducción de células T CD4+ autorreactivas desencadena una movilización opuesta de células T CD8+ reguladoras y que la definición de los antígenos que estas células reconocen podría servir como base para nuevos tratamientos contra la enfermedad autoinmune.


Células T CD8 reguladoras

El sistema inmunológico ha desarrollado mecanismos complejos que permiten respuestas rápidas y destructivas frente a microbianos exógenos, sin afectar los propios tejidos del huésped. La regulación de este delicado equilibrio depende principalmente de los dos tipos predominantes de células T del sistema inmunitario, que se distinguen por la proteína CD4 o CD8 que se expresa en su superficie. La tarea de las células T CD8 generalmente se ha asumido que es matar a las células infectadas con invasores microbianos y destruir las células extrañas o anormales. Sin embargo, en un reciente estudio publicado en Nature, Saligrama y colaboradores reportaron otro papel: las células T CD8 pueden inhibir a su contraparte T CD4 autorreactivas y sofocar la enfermedad autoinmune en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (Nature. 2019 Aug;572(7770):481-487).

En trabajos previos, los investigadores del presente grupo mostraron que, si las personas con enfermedad celíaca se exponían a las proteínas del gluten, no sólo activaban a las células T CD4 que podían reconocer específicamente el gluten, como se esperaba, sino también un subconjunto de células T CD8 (DOI: 10.1073/pnas.1311861110). Sin embargo, no estaba claro qué estaban haciendo exactamente estos últimos linfocitos. Saligrama y sus colegas ahora muestran que una respuesta similarmente coordinada de células T podría ser detectada en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), que es un modelo de ratón de la esclerosis múltiple. Este modelo animal de la patología en humanos puede ser inducido inyectando la glicoproteína de mielina de oligodendrocito (MOG, por sus siglas en inglés), un componente de células nerviosas llamado mielina, en ratones. Los autores identificaron poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 (entre otras células inmunitarias) que proliferaron vigorosamente después de la inmunización con MOG, generando clones de células (figura 1a).

 

Figura 1. Una función reguladora para las células T CD8.

Saligrama y colaboradores estudiaron un modelo de esclerosis múltiple llamado encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), que se induce inyectando la proteína glicoproteína de mielina de oligodendrocito (MOG) en ratones. a, Las células CD8 y CD4 T expresan en su superficie receptores de antígenos (TCR) que reconocen fragmentos de péptidos (antígenos). Si se reconoce el antígeno, la célula T prolifera. En la EAE, a medida que la enfermedad progresaba, esto se acompañó de la proliferación de linfocitos T CD4 (rojo oscuro) que reconocen las células T MOG y CD8 (naranja oscuro) que a su vez reconocen un blanco desconocido. b, Usando levaduras, los autores examinaron una biblioteca de péptidos ligados al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de ratones, lo que permitió la identificación de péptidos que son reconocidos por los TCR de las células T CD8. c, La vacunación de ratones tanto con MOG como con estos péptidos disminuyó la severidad de la EAE, en comparación con animales control. Este efecto se asoció con la proliferación de linfocitos T CD8 que expresan las proteínas CD44, CD122 y Ly49. Estas células suprimen la proliferación de su contraparte CD4 en un proceso que implica el reconocimiento de antígenos presentados por MHC.

Para cada una de estas poblaciones movilizadas, los autores identificaron los receptores de antígenos (TCR, las proteínas en las células T que reconocen fragmentos de péptidos extraños o propios conocidos como antígenos), e intentaron identificar antígenos que los TCR pudieran reconocer. Tal reconocimiento causa la activación y proliferación de estos linfocitos. Los autores encontraron que las células T CD4 en cuestión reconocían fragmentos de péptidos derivados de MOG y, por lo tanto, estaban preparadas para atacar específicamente a las células nerviosas recubiertas de mielina y causar enfermedad. Pero los clones de células T CD8 no reconocieron MOG, y ninguno de los aproximadamente 350 péptidos derivados de la mielina probados pudo activar sus TCR. Entonces, ¿cómo estaban siendo activadas estas células?

Para averiguarlo, los autores generaron una biblioteca de aproximadamente 108 péptidos diferentes, cada uno de ellos unido a una proteína del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) de clase Ia, un componente esencial del sistema inmunitario que exhibe los antígenos para el reconocimiento por parte de los linfocitos T. Los autores utilizaron TCR de células T CD8 como cebo para capturar los antígenos correspondientes en esta biblioteca de péptidos-MHC (figura 1b). 

Este enfoque para definir los péptidos de unión al TCR no ha sido ampliamente adoptado porque es difícil generar grandes bibliotecas que muestren complejos individuales de péptidos-MHC con suficiente fidelidad estructural y estabilidad para permitir un cribado de antígenos sensible y eficiente. Sin embargo, la técnica de Saligrama y sus colegas superó estos obstáculos: usando un solo TCR, identificó una docena de complejos de péptidos-MHC que podrían unirse al TCR, como si se tratara de encontrar una aguja pequeña en un pajar grande.

Ninguno de los péptidos identificados después de numerosas rondas de cribado procedía de proteínas de ratón, y los autores los llamaron péptidos "sustitutos", para indicar que probablemente representan péptidos propios que normalmente están presentes en el cuerpo. Para determinar cómo las células T que reconocen estos péptidos contribuyen a la EAE, los autores inmunizaron a los ratones con una mezcla de estos péptidos sustitutos y MOG. Las células T CD8 que reconocían los péptidos utilizados para la vacunación proliferaron y suprimieron la proliferación de linfocitos CD4 que promueven la EAE, posiblemente mediante el reconocimiento de los complejos peptídicos-MHC mostrados en las células T CD4 reactivas al MOG (figura 1c). Los péptidos que los linfocitos T CD8 reconocen en el cuerpo aún no están definidos. Las células pueden suprimir una respuesta inmunitaria se denominan células T reguladoras. Se desconoce si la proliferación inicial de estas células T CD8 reguladoras también depende de los péptidos que les presentan las células CD4 o, de hecho, otros tipos de células inmunitarias.

Una desventaja del enfoque de los autores podría ser un sesgo hacia el estudio de las células que reconocen los complejos peptídicos-MHC de clase Ia en particular. Otros estudios han encontrado que las células T reguladoras CD8 similares a las que se encontraron en este estudio también reconocen complejos de péptidos con proteínas MHC de clase Ib. Sería interesante saber si las células T reguladoras CD8 identificadas por los autores consisten en dos linajes celulares diferentes, que actúan de forma complementaria para bloquear la autoinmunidad mediante la monitorización de MHC de clase Ia o Ib expresados en diferentes tejidos.

Finalmente, Saligrama y colaboradores observaron una movilización coordinada de células T CD4 y CD8 en personas con esclerosis múltiple de reciente aparición, lo que sugiere que sus hallazgos en ratones también podrían aplicarse a los humanos. La identificación de marcadores de superficie de las células que podrían utilizarse para aislar de forma fiable posibles células T CD8 reguladoras debería ofrecer una idea de si dichas células contribuyen a la enfermedad autoinmune humana. Además, la definición de los antígenos que estas células reconocen podría allanar el camino hacia nuevos tratamientos clínicos.

Fuente bibliográfica

Regulatory T cells subdue an autoimmune disease

Hye-Jung Kim & Harvey Cantor

Department of Immunology, Harvard Medical School, and in the Department of Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts 02215, USA.

Nature. 2019 Aug;572(7770):443-445

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