El lado oscuro del ácido retinoico
Una reciente investigación en modelos de ratón y tejido de sarcoma humano implica al ácido retinoico, producido por las células tumorales de los sarcomas, en el debilitamiento de los mecanismos inmunitarios antitumorales.
Los monocitos, macrófagos y las células dendríticas mieloides son fundamentales para la respuesta del huésped contra el cáncer y, por lo general, no en el buen sentido. Los macrófagos asociados a tumores, las células más abundantes en microambientes tumorales, se reclutan y son "corrompidos" por las células malignas para ayudar al crecimiento y diseminación del cáncer. En un reciente estudio, se ha podido describir cómo el ácido retinoico derivado de células malignas podría ser una influencia negativa.
Los autores estudiaron el microambiente de sarcomas, sobre el que se sabe poco en comparación con tumores epiteliales. Al analizar los microambientes tumorales en modelos de ratón para tres categorías genéticas de sarcoma, se encontraron grandes poblaciones de monocitos que se diferenciaban en macrófagos asociados a tumores inmunosupresores. Existían pocas células dendríticas generadoras de antígeno, pudiendo promover la inmunidad antitumoral en el microambiente del sarcoma, pero los monocitos extraídos de los tumores se diferenciaban en estas células dendríticas con mezclas de citocinas in vitro.
¿Qué impide la diferenciación de monocitos en células dendríticas en tumores? Múltiples líneas de evidencia han apuntado al ácido retinoico: los macrófagos asociados a tumores de sarcomas de ratón expresan altos niveles de receptores de ácido retinoico; elevadas concentraciones de enzimas productoras de ácido retinoico y de su principal forma bioactiva; y el ácido retinoico evitando directamente la diferenciación de monocitos en células dendríticas ex vivo. Las células malignas son la principal fuente de ácido retinoico, y su producción es estimulada ex vivo por la interleucina-4 y la interleucina-13, citocinas producidas por algunos subtipos de células T en el tumor. Reducir genéticamente la producción de ácido retinoico en el microambiente tumoral o administrar una inyección intratumoral de un agente que bloquea su acción a nivel del receptor provoca una fuerte respuesta antitumoral de las células T que aumenta con el bloqueo de los puntos de control inmunológico (figura 1).
Los investigadores concluyeron que la señalización del ácido retinoico en el microambiente del sarcoma inhibía la diferenciación de los monocitos en células dendríticas presentadoras de antígenos y en su lugar promovía su desarrollo en macrófagos inmunosupresores asociados a tumores. Por tanto, dirigirse al ácido retinoico puede ser una forma de mejorar la eficacia de las inmunoterapias.
¿Cuán relevantes son estos hallazgos para los cánceres humanos? Muchos tienen altos niveles de ácido retinoico asociados con una mala respuesta al tratamiento y un mal pronóstico. Los sarcomas pleomórficos indiferenciados humanos también tienen elevadas concentraciones de enzimas productoras de ácido retinoico, y las células no inmunes de los sarcomas pleomórficos no diferenciados humanos producen tanto ácido retinoico como enzimas productoras de ácido retinoico. Utilizando métodos bioinformáticos para confrontar los perfiles de expresión del ARN mensajero de una variedad de tumores humanos en bases de datos disponibles públicamente, se observó que ciertos subtipos de sarcoma tenían valores más altos de "respuesta al ácido retinoico". En un conjunto más amplio de cánceres, esta puntuación se vincula con vías inmunosupresoras conocidas, como las que incluyen al factor de crecimiento transformante β y a la interleucina-10.
Figura 1: ácido retinoico en el microambiente del sarcoma
El ácido retinoico producido por las células del sarcoma promueve la diferenciación de monocitos en macrófagos promotores de tumores en lugar de células dendríticas inmunoestimulantes (panel A). La interleucina-13 la producen algunos tipos de células T en el microambiente tumoral y estimula la producción de ácido retinoico por células malignas. La inhibición de la señalización del ácido retinoico en el microambiente del tumor (panel B) aumenta las células dendríticas e induce una respuesta antitumoral de las células T que se ve reforzada por el punto de control inmunológico bloqueo.
En un estudio adicional centrado en otra célula mieloide: el neutrófilo, los autores demostraron que los neutrófilos en el microambiente tumoral del sarcoma pleomórfico indiferenciado estimulaban a los macrófagos para que secretaran interleucina-12, que a su vez polarizaba un tipo especializado de célula T, potenciándola para eliminar células malignas. Altos niveles de neutrófilos en biopsias de sarcoma pleomórfico indiferenciado se asociaron a un mejor pronóstico. Quizás el bloqueo de la unión del ácido retinoico a sus receptores también podría estimular esta vía antitumoral impulsada por las células mieloides.
En relación a esta nueva información, es un hecho que el ácido retinoico es un morfógeno capaz promover la diferenciación de células malignas. Además, el ácido transretinoico representa un tratamiento eficaz para la leucemia promielocítica aguda (LPA). Esta aparente paradoja representa las dos caras de la misma moneda. En la LPA, una translocación cromosómica recíproca específica conduce a una proteína quimérica que reprime transcripcionalmente los genes diana del receptor del ácido retinoico y bloquea la diferenciación de células mieloides. El ácido transretinoico inactiva la proteína quimérica, lo que hace que las células leucémicas se diferencien y mueran. Cuando se combina el ácido transretinoico con trióxido de arsénico, las tasas de respuesta superan el 90%. Por tanto, la diferenciación de células mieloides estimulada por el ácido retinoico es muy beneficiosa en la APL.
A pesar de la literatura que respalda las múltiples acciones promotoras de tumores de los macrófagos asociados a tumores, las células mieloides son muy plásticas y, ciertamente, existen subtipos de macrófagos asociados a tumores y otras células mieloides en tumores que pueden promover la inmunidad antitumoral. Cualquier tratamiento que "reeduque" las poblaciones de células mieloides inmunosupresoras en el microambiente tumoral de modo que se conviertan en células inmunoestimulantes tiene un considerable potencial, especialmente si puede favorecer los efectos del bloqueo de los puntos de control inmunológico. Aunque el agente bloqueante del receptor de ácido retinoico probado aquí solo podría administrarse localmente, esto podría ser un área fructífera para el desarrollo de fármacos, siempre que las acciones morfogénicas de la señalización del ácido retinoico o del receptor del ácido retinoico, especialmente en las células malignas, no excedan su papel en la inmunosupresión.
Fuente bibliográfica
A Darker Side to Retinoic Acid Revealed by Sarcomas
Frances R. Balkwill, Ph.D.
Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, London.
N Engl J Med 2020; 383:491-493
