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19 Noviembre 2018

Doble terapia dirigida contra el VIH

Las personas infectadas con VIH-1 requieren terapia antirretroviral de por vida, porque la interrupción del tratamiento conduce a una rápida viremia de rebote. Recientemente, en un estudio clínico de fase 1b, se observó que una combinación de 3BNC117 y 10-1074, dos potentes anticuerpos monoclonales contra el VIH-1 son capaces de neutralizar ampliamente sitios independientes en la envoltura del patógeno. El resultado: una supresión a largo plazo en ausencia de terapia antirretroviral en individuos con reservorios virales sensibles a estos anticuerpos.


Anticuerpos ampliamente neutralizantes

Actualmente, se estima que 36,9 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el VIH. El tratamiento farmacológico puede evitar que esta infección pueda desarrollar SIDA y se convierta en algo letal, al controlar la viremia en los afectados. Sin embargo, esta terapia no erradica el VIH y se asocia con toxicidad y trastornos metabólicos. Como parte de los esfuerzos en curso para mejorar las opciones terapéuticas disponibles, los últimos estudios clínicos se han enfocado en los efectos de un tratamiento contra el VIH que utiliza dos anticuerpos específicos para una proteína de la superficie viral (Env), necesaria para el ingreso del patógeno a sus blancos celulares. 

El tratamiento estándar actual para la infección por el VIH es el uso a largo plazo de la terapia antirretroviral (TAR), un régimen diario de medicamentos que bloquea los pasos necesarios para la replicación viral. Si el tratamiento antirretroviral cesa, el virus se vuelve detectable en el torrente sanguíneo en cuestión de días, un fenómeno denominado "rebote viral" que puede conducir a la progresión hacia el SIDA. La TAR no proporciona una cura porque los medicamentos no matan células infectadas en el reservorio viral, que se produce por la inserción del genoma viral en el ADN celular (figura 1).

Los medicamentos antirretrovirales pueden prevenir la génesis viral de parte del reservorio viral activo, donde se produce la replicación del patógeno. Sin embargo, estos medicamentos no pueden dirigirse al reservorio viral en que existe un estado "latente", llamado reservorio viral latente. Este puede existir en ciertos tejidos y la producción de virus se produce a un nivel extremadamente bajo, pudiendo aumentar potencialmente en el futuro. Este reservorio 'oculto' puede evadir la destrucción por el sistema inmunológico. Si estas células pudieran ser el objetivo, podrían alcanzarse tratamientos más efectivos.

Figura 1. Anticuerpos dirigidos al VIH.

a, Cuando una persona está infectada con VIH, la proteína Env en la superficie viral puede unirse a los receptores de las T CD4+. Esta interacción permite la entrada viral a la célula,  la síntesis de ADN proviral utilizando la plantilla de ARN viral e insertarse en el genoma de la célula hospedante. Las células que están produciendo activamente el virus utilizando estas copias insertadas de ADN proviral se denominan reservorio viral activo, y las partículas del virus son liberadas de dichas células después de la replicación viral. Sin embargo, algunas células que tienen inserciones de ADN proviral podrían estar en un estado "latente" que no produce activamente el virus y en su lugar forma lo que se conoce como el reservorio viral latente. Tales células podrían dar lugar a la producción de partículas virales a futuro. b, Yotam Bar-On y sus colegas (DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4) reportan los resultados de un ensayo clínico que evaluó si la introducción de dos anticuerpos, 3BNC117 y 10-1074, que son un tipo de anticuerpos conocidos ampliamente neutralizantes (bNAb, por sus siglas en inglés), puede disminuir la viremia en personas que aún no han sido tratadas. Los dos anticuerpos se unen a sitios separados en la proteína Env, y previenen que el virus se una e infecte a las células inmunológicas. c, El tratamiento estándar para la infección por VIH se conoce como terapia antirretroviral (TAR), y consiste en una dosis diaria de medicamentos que bloquean los pasos en la replicación viral. d, Pilar Mendoza y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2) dan a conocer resultados sobre un ensayo clínico que probó si 3BNC117 junto con 10-1074 podían reducir los niveles del virus en sangre en personas que dejan de recibir TAR de manera temporal. Los resultados de ambos estudios son alentadores, indicando que el uso de dos bNAb puede disminuir los niveles del virus por un tiempo.

Actualmente existe un creciente interés por el uso de anticuerpos contra el VIH para controlar el nivel viral en sangre. Estos anticuerpos pueden unirse y bloquear una proteína en la superficie viral llamada Env, que es necesaria para la entrada del VIH a las células T CD4+. El descubrimiento de anticuerpos altamente potentes, denominados anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb), impulsó esta idea. Estos se dirigen a regiones de Env que están presentes en casi todas las cepas del VIH. Los bNAb individuales ya han sido probados para su uso como tratamientos clínicos para el VIH. Son seguros y bien tolerados y, a diferencia de la dosis diaria necesaria para la TAR, su administración sólo es necesaria cada pocas semanas para mantener constantes los niveles de bNAb en el torrente sanguíneo y potencialmente en los tejidos.

Estudios clínicos previos que probaron los efectos individuales de dos bNAb - ya sea 3BNC117 o VRC01 - encontraron que el nivel de VIH en sangre se suprimía inicialmente durante 6 a 10 semanas, pero luego se produjo un rebote viral, y los estudios informaron la presencia de variantes virales resistentes a los anticuerpos.

Pilar Mendoza y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2) y  por otra parte, Bar-On y su equipo (DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4) llevaron a cabo ensayos clínicos de fase Ib (ensayos a pequeña escala para probar la seguridad de un tratamiento) para investigar si la combinación de dos bNAb (3BNC117 y 10-1074) que se dirigen a sitios distintos en Env podría disminuir la probabilidad de que ocurra resistencia al tratamiento y controlar la viremia en personas infectadas que no recibieron terapia antirretroviral durante el período de prueba. Mendoza y colegas evaluaron el efecto de administrar los dos anticuerpos a 11 personas que interrumpían temporalmente la TAR. Por su lado, Bar-On y sus colegas analizaron el efecto de estos dos bNAb en siete personas que aún no habían recibido TAR.

Ambos estudios mostraron una reducción impresionante en los niveles del VIH en el torrente sanguíneo en comparación con los niveles al inicio del ensayo. El rebote viral tardó muchas semanas en ocurrir, y cuando lo hizo, hubo poca o ninguna evidencia de que los virus fueran resistentes a ambos bNAb. Esto sugiere que el uso de dos anticuerpos podría ofrecer una opción de tratamiento alternativa a la TAR, a la espera de estudios adicionales.

A medida que se buscan estrategias para atacar el reservorio, es alentador saber que los anticuerpos ampliamente neutralizantes podrían ser un arma útil en el arsenal de herramientas de control viral. Además, si resulta que un cóctel de bNAb pueden actuar como un reemplazo temporal y potencial para la terapia antirretroviral, este tipo de "vacaciones del medicamento" podría dar tiempo a las personas para recuperarse de la toxicidad inducida por la misma terapia antirretroviral.

Fuente bibliográfica

Antibodies pose a double threat to HIV

Nancy L. Haigwood

Division of Pathobiology & Immunology, Oregon National Primate Research Center, Oregon Health & Science University, Beaverton, Oregon 97006, USA.

DOI: 10.1038/d41586-018-06773-8

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