Doble terapia dirigida contra el VIH
Las personas infectadas con VIH-1 requieren terapia antirretroviral de por vida, porque la interrupción del tratamiento conduce a una rápida viremia de rebote. Recientemente, en un estudio clÃnico de fase 1b, se observó que una combinación de 3BNC117 y 10-1074, dos potentes anticuerpos monoclonales contra el VIH-1 son capaces de neutralizar ampliamente sitios independientes en la envoltura del patógeno. El resultado: una supresión a largo plazo en ausencia de terapia antirretroviral en individuos con reservorios virales sensibles a estos anticuerpos.
Anticuerpos ampliamente neutralizantes
Actualmente, se estima que 36,9 millones de personas en todo el mundo están infectadas con el VIH. El tratamiento farmacológico puede evitar que esta infección pueda desarrollar SIDA y se convierta en algo letal, al controlar la viremia en los afectados. Sin embargo, esta terapia no erradica el VIH y se asocia con toxicidad y trastornos metabólicos. Como parte de los esfuerzos en curso para mejorar las opciones terapéuticas disponibles, los últimos estudios clÃnicos se han enfocado en los efectos de un tratamiento contra el VIH que utiliza dos anticuerpos especÃficos para una proteÃna de la superficie viral (Env), necesaria para el ingreso del patógeno a sus blancos celulares.Â
El tratamiento estándar actual para la infección por el VIH es el uso a largo plazo de la terapia antirretroviral (TAR), un régimen diario de medicamentos que bloquea los pasos necesarios para la replicación viral. Si el tratamiento antirretroviral cesa, el virus se vuelve detectable en el torrente sanguÃneo en cuestión de dÃas, un fenómeno denominado "rebote viral" que puede conducir a la progresión hacia el SIDA. La TAR no proporciona una cura porque los medicamentos no matan células infectadas en el reservorio viral, que se produce por la inserción del genoma viral en el ADN celular (figura 1).
Los medicamentos antirretrovirales pueden prevenir la génesis viral de parte del reservorio viral activo, donde se produce la replicación del patógeno. Sin embargo, estos medicamentos no pueden dirigirse al reservorio viral en que existe un estado "latente", llamado reservorio viral latente. Este puede existir en ciertos tejidos y la producción de virus se produce a un nivel extremadamente bajo, pudiendo aumentar potencialmente en el futuro. Este reservorio 'oculto' puede evadir la destrucción por el sistema inmunológico. Si estas células pudieran ser el objetivo, podrÃan alcanzarse tratamientos más efectivos.
Figura 1. Anticuerpos dirigidos al VIH.
a, Cuando una persona está infectada con VIH, la proteÃna Env en la superficie viral puede unirse a los receptores de las T CD4+. Esta interacción permite la entrada viral a la célula, la sÃntesis de ADN proviral utilizando la plantilla de ARN viral e insertarse en el genoma de la célula hospedante. Las células que están produciendo activamente el virus utilizando estas copias insertadas de ADN proviral se denominan reservorio viral activo, y las partÃculas del virus son liberadas de dichas células después de la replicación viral. Sin embargo, algunas células que tienen inserciones de ADN proviral podrÃan estar en un estado "latente" que no produce activamente el virus y en su lugar forma lo que se conoce como el reservorio viral latente. Tales células podrÃan dar lugar a la producción de partÃculas virales a futuro. b, Yotam Bar-On y sus colegas (DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4) reportan los resultados de un ensayo clÃnico que evaluó si la introducción de dos anticuerpos, 3BNC117 y 10-1074, que son un tipo de anticuerpos conocidos ampliamente neutralizantes (bNAb, por sus siglas en inglés), puede disminuir la viremia en personas que aún no han sido tratadas. Los dos anticuerpos se unen a sitios separados en la proteÃna Env, y previenen que el virus se una e infecte a las células inmunológicas. c, El tratamiento estándar para la infección por VIH se conoce como terapia antirretroviral (TAR), y consiste en una dosis diaria de medicamentos que bloquean los pasos en la replicación viral. d, Pilar Mendoza y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2) dan a conocer resultados sobre un ensayo clÃnico que probó si 3BNC117 junto con 10-1074 podÃan reducir los niveles del virus en sangre en personas que dejan de recibir TAR de manera temporal. Los resultados de ambos estudios son alentadores, indicando que el uso de dos bNAb puede disminuir los niveles del virus por un tiempo.
Actualmente existe un creciente interés por el uso de anticuerpos contra el VIH para controlar el nivel viral en sangre. Estos anticuerpos pueden unirse y bloquear una proteÃna en la superficie viral llamada Env, que es necesaria para la entrada del VIH a las células T CD4+. El descubrimiento de anticuerpos altamente potentes, denominados anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb), impulsó esta idea. Estos se dirigen a regiones de Env que están presentes en casi todas las cepas del VIH. Los bNAb individuales ya han sido probados para su uso como tratamientos clÃnicos para el VIH. Son seguros y bien tolerados y, a diferencia de la dosis diaria necesaria para la TAR, su administración sólo es necesaria cada pocas semanas para mantener constantes los niveles de bNAb en el torrente sanguÃneo y potencialmente en los tejidos.
Estudios clÃnicos previos que probaron los efectos individuales de dos bNAb - ya sea 3BNC117 o VRC01 - encontraron que el nivel de VIH en sangre se suprimÃa inicialmente durante 6 a 10 semanas, pero luego se produjo un rebote viral, y los estudios informaron la presencia de variantes virales resistentes a los anticuerpos.
Pilar Mendoza y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0531-2) y por otra parte, Bar-On y su equipo (DOI: 10.1038/s41591-018-0186-4) llevaron a cabo ensayos clÃnicos de fase Ib (ensayos a pequeña escala para probar la seguridad de un tratamiento) para investigar si la combinación de dos bNAb (3BNC117 y 10-1074) que se dirigen a sitios distintos en Env podrÃa disminuir la probabilidad de que ocurra resistencia al tratamiento y controlar la viremia en personas infectadas que no recibieron terapia antirretroviral durante el perÃodo de prueba. Mendoza y colegas evaluaron el efecto de administrar los dos anticuerpos a 11 personas que interrumpÃan temporalmente la TAR. Por su lado, Bar-On y sus colegas analizaron el efecto de estos dos bNAb en siete personas que aún no habÃan recibido TAR.
Ambos estudios mostraron una reducción impresionante en los niveles del VIH en el torrente sanguÃneo en comparación con los niveles al inicio del ensayo. El rebote viral tardó muchas semanas en ocurrir, y cuando lo hizo, hubo poca o ninguna evidencia de que los virus fueran resistentes a ambos bNAb. Esto sugiere que el uso de dos anticuerpos podrÃa ofrecer una opción de tratamiento alternativa a la TAR, a la espera de estudios adicionales.
A medida que se buscan estrategias para atacar el reservorio, es alentador saber que los anticuerpos ampliamente neutralizantes podrÃan ser un arma útil en el arsenal de herramientas de control viral. Además, si resulta que un cóctel de bNAb pueden actuar como un reemplazo temporal y potencial para la terapia antirretroviral, este tipo de "vacaciones del medicamento" podrÃa dar tiempo a las personas para recuperarse de la toxicidad inducida por la misma terapia antirretroviral.
Fuente bibliográfica
Antibodies pose a double threat to HIV
Nancy L. Haigwood
Division of Pathobiology & Immunology, Oregon National Primate Research Center, Oregon Health & Science University, Beaverton, Oregon 97006, USA.
DOI: 10.1038/d41586-018-06773-8