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12 Marzo 2018

Avances en el trasplante de médula

El éxito en el trasplante de médula ósea siempre ha dependido del descubrimiento científico. Antes del hallazgo de la histocompatibilidad de antígenos, por ejemplo, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) era fatal, como resultado de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés). En la década de 1980, la señalización de células T activadas se había caracterizado lo suficiente como para desarrollar inhibidores de la calcineurina, una quinasa requerida para la expresión de interleucina-2 en células T y para activación. Finalmente, con ciclosporina y FK506, se pudo prevenir la GVHD y curar algunos tipos de cáncer. Sin embargo, el uso de inhibidores de calcineurina ha revelado que las células T de los pacientes son espadas de doble filo en el HSCT, ya que median directamente no sólo la destrucción de los órganos receptores y la mucosa en la forma de GVHD, sino que también la erradicación del tumor (efecto injerto contra tumor). La salud de los beneficiarios del HSCT "camina en una delgada línea", con patología inmunológica por un lado e inmunidad antitumoral impulsada por HSCT por el otro.


Células T9

En los últimos 15 años, ha quedado claro que las células T no se limitan a la diferenciación binaria. Ahora se ha establecido que muchos subconjuntos de células T bien caracterizadas pueden ser inducidos (polarizados) para convertirse en efectoras por exposición a mediadores solubles. Cada subtipo celular (por ejemplo, T1, T2, T9 y T17) tiene la capacidad de producir un set de citoquinas e interleucinas, asociado con una función distinta en el papel efector del sistema inmunológico.

Un ejemplo de señalización de polarización de la célula T que es importante en el HSCT implica a un miembro de la superfamilia de receptores de interleuquina-1 (IL-1) conocida como supresor de tumorigenicidad 2 (ST2), que une, como un ligando, a (IL-33). El eje IL-33-ST2 tiene varios efectos sobre las células T y la GVHD. ST2 se expresa tanto en forma soluble (sST2) como molécula de transmembrana (mST2). Zhang y colegas (doi: 10.1126/scitranslmed.aab0166) mostraron que el bloqueo de sST2 con anticuerpos reduce sus niveles y disminuyó el número de células T productoras de sST2 y mediadoras de GVHD en un modelo de ratón de la enfermedad.

En un giro sorprendente, Ramadán y colegas (doi: 10.1084/jem.20170041) encontraron que, a diferencia de otros subconjuntos de células T polarizadas, las células T9 activadas por la IL-33 podían atenuar la GVHD mientras se efectúa simultáneamente una actividad antitumoral robusta (es decir, injerto versus tumor) tras el HSCT, debido a la expresión inicial del receptor de IL-33, mST2. Además para sobrerregular la expresión de mST2 en células T9, la IL-33 también sobrerregula la expresión del factor de transcripción PU. 1, lo que resulta en la mayor producción de IL-9. Posteriormente, distintas funciones de células T9 controladas por el eje IL-33-ST2 (ahora definido como células T9 IL-33), parecen depender del nivel relativo de expresión de mST2 y de sus efectos río abajo. Estas funciones incluyen la atenuación de apoptosis de las células epiteliales intestinales, lo cual requiere contacto directo con las células T9IL-33 que expresan α-anfiregulina (figura 1).

Figura 1. Célula T9IL-33: amable con el intestino y tóxica para el tumor.

La doble capacidad funcional de las células T9 activadas por interleucina (IL) 33 (células T9IL-33) para proteger contra enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y mediar la muerte del tumorrequiere la participación del supresor de tumorigenicidad 2 en su forma transmembrana (mST2), un receptor de superficie celular que une IL-33. Las células que expresan IL-9 (células T9) producen bajos niveles de mST2 y del factor de transcripción PU. 1, requerido para la producción de IL-9. La estimulación de células con IL-33 resultó en un aumento de la expresión de mST2 en la superficie celular y un aumento de la producción de IL-9 por las células T9. La atenuación de la GVHD por estas células reguladoras fue atribuida a su protección de las células epiteliales intestinales a través de su sobrerregulación de α--anfiregulina, probablemente inmovilizando a la célula T a la célula epitelial a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las células T9IL-33 también montaron un ataque a las células tumorales. La expresión de CD8α por células T9IL-33 fue requerida por la adquisición de las funciones citotóxicas efectoras a través de las cuales eliminan linfomas y células leucémicas en modelos de ratón.

Con un nuevo estudio en ratones, se demostró la importancia de la activación del mST2 en la función de las células T, permitiendo reconciliar hallazgos previos en estudios que involucran a pacientes. Individuos con GVHD refractaria a esteroides se caracterizan por tener altos niveles de sST2 en plasma, que puede servir como receptor señuelo para IL-33 y por lo tanto puede reducir o eliminar los efectos de mST2 en tales pacientes.

La capacidad in vivo de células CD4+ y CD8+ para erradicar tumores fueron asociadas con un perfil molecular similar al de subconjuntos de células T de "memoria", conocidos por promover los efectos injerto contra tumor sin inducir una GVHD significativa. De hecho, el aumento de la muerte de células tumorales por células T9IL-33 se debió directamente a a la sobrerregulación de CD8α y otros mediadores citotóxicos. Estos hallazgos ilustran cómo el mejor entendimiento de las distintas células T en modelos animales proporciona la base para las estrategias que se pueden probar en la clínica.

Fuente bibliográfica

Allogeneic Stem-Cell Transplantation — A T-Cell Balancing ACT

Stefanie Sarantopoulos, M.D., Ph.D.

Department of Medicine, Division of Hematological Malignancies and Cellular Therapy, Duke Cancer Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1713238

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