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ARN pequeño no codificante

Aproximadamente el 1% del genoma humano se compone de genes que codifican proteínas. La comprensión del resto de nuestro genoma es escaso: en su mayor parte es un mundo por descubrir. (También es cierto que la función de muchos genes no se comprende en su totalidad, a pesar de que esta minúscula porción del genoma ha sido la fuente primaria de investigación médica durante décadas.) El descubrimiento de decenas de miles de ARNs ha cambiado la forma en que los investigadores conciben la genética, la fisiología normal, y el desarrollo y tratamiento de enfermedades. La parte del genoma no codificante se copia, en su mayor parte, en múltiples subtipos de moléculas de ARN que regulan los procesos biológicos como el crecimiento, desarrollo y la función de órganos. Estas moléculas también tienen un rol en las enfermedades, en particular el cáncer. La gran mayoría de estos ARN no codificantes no han sido estudiados.

Los ARN pequeños no codificantes son moléculas que tienden a ser específicas del tejido y de su actividad. Algunos son relativamente estables y son biomarcadores candidatos de enfermedades. Por ejemplo, en personas con cáncer se están investigando los niveles circulantes de diferentes tipos de ARN no codificantes como base para generar pruebas sensibles y específicas para la detección en estadios tempranos. Estas moléculas también se pueden utilizar para determinar el pronóstico o estimar el riesgo de metástasis.

Además, los ARN no codificantes son prometedores objetivos farmacológicos para el desarrollo de nuevos tratamientos, debido a que pueden ser el blanco, en particular de oligonucleótidos modificados químicamente. Los estudios en modelos animales sobre estos oligonucleótidos han mostrado que estas moléculas son eficaces como terapia, beneficio que también se ha replicado en algunos ensayos clínicos con humanos.

Un estudio reciente realizado por Hak Kyun Kim y colegas (DOI: 10.1038/nature25005) se centró en el análisis de un ARN pequeño derivado del ARN de transferencia (tsRNA por sus siglas en inglés) llamado LeuCAG3′tsRNA. Esta molécula se une a y aumenta la traducción de los transcritos de los genes RPS15 y RPS28, que codifican las subunidades ribosomales (figura 1). LeuCAG3′tsRNA por lo tanto juega un papel en la regulación del número de ribosomas y cuanto mayor es el número de ribosomas, hay más potencial para la mejora de la síntesis proteica, lo que permite un rápido crecimiento celular y la proliferación.

Figura 1. Conmutación de RNAts en un modelo de carcinoma hepatocelular.

Un reciente estudio (DOI: 10.1038/nature25005) mostró que en células hepáticas normales (panel A), LeuCAG3′tsRNA de 22 nucleótidos (mostrado en azul) es un ARN de transferencia (tRNA) derivado de un ARN pequeño (tsRNA) que se procesa a partir de una hebra madura de tRNA y se adhiere a las secuencias en ciertos ARN mensajeros (ARNm) de genes ribosomales, como el RPS28, condiciendo a la traducción para generar proteínas. En las células cancerígenas de hígado (panel B), los niveles de LeuCAG3′tsRNA son elevados, lo que lleva a un aumento de la traducción de RPS28 ARNm. Esto permite una mayor capacidad de traducción y un mayor crecimiento celular. Un oligonucleótido antisentido dirigido a LeuCAG3′tsRNA (panel C) evita este se una a ARNm RPS28. Se produce apoptosis, tal vez como resultado de los cambios en el procesamiento del ARN ribosomal u otros pasos en la biogénesis del ribosoma.

Hak Kyun Kim y sus colegas demostraron que LeuCAG3′tsRNA está sobrerregulado en tumores hepáticos y al incrementar artificialmente su concentración en las células cancerosas estas mejoran su supervivencia. Por el contrario, al bloquear el tsRNA con un oligonucleótido antisentido se genera apoptosis de las células cancerosas. Estos resultados sugieren que los tsRNA pueden ayudar a afinar el diagnóstico y pronóstico diferenciando el tejido maligno del benigno, un tipo de cáncer de otro, y quizás distinguiendo pacientes que tendrán una respuesta a la terapia de los que no lo harán. Además, el advenimiento de la terapéutica del ARN es un buen augurio para dirigirse a blancos terapéuticos que son biológicamente relevantes para combatir el inicio y progresión de los tumores. Lo que al principio parecía como una nueva complejidad en nuestros genomas, ahora surge como una nueva oportunidad médica sin precedentes.